Les colloques
Tous les 18 mois environ, l’Association organise des colloques scientifiques internationaux. Son objectif est de rapprocher l’ensemble des chercheurs, médecins et représentants associatifs afin de discuter des recherches en cours, des lacunes dans les connaissances, des projets à monter et favoriser la collaboration entre tous les acteurs.
A chaque colloque, nous abordons en particulier les thématiques suivantes : la génétique, les mécanismes pathologiques, la recherche de traitements, les essais cliniques, la prise en charge médicale.
Vous trouverez ci-dessous les comptes rendus des colloques année après année :
CONGRES INTERNATIONAUX DE CHERCHEURS ET DE CLINICIENS ORGANISES PAR L'ASSOCIATION
avril 2023
1er jour (17 avril 2023)
L'absence de WFS1 compromet la fonction mitochondriale dans les modèles neuronaux dérivés de hiPSC du syndrome de Wolfram. Dr Malgorzata Zatyka
« Nous avons démontré un dysfonctionnement mitochondrial dans les cellules neuronales dérivées de cellules souches pluripotentes humaines de patients atteints de WS. VDAC1 a été identifié pour interagir avec WFS1, alors que la perte de cette interaction dans les cellules WS pourrait compromettre la fonction mitochondriale. Le sauvetage génétique par restauration de WFS1 ou des agents pharmacologiques modulant la fonction mitochondriale ont amélioré la viabilité et la bioénergétique des neurones WS ».
Nouvelle fonction de Wolframin dans la régulation du transporteur de monocarboxylate 1 (MCT1) dans les cellules gliales du cerveau et de la rétine. Dr. Vania Broccoli
« À travers des analyses génomiques et protéomiques sur des tissus rétiniens isolés de souris mutantes, nous avons identifié une réduction significative de l'isoforme de transport du monocarboxylate 1 (MCT1) et son partenaire basigine qui sont hautement enrichis dans la glie rétinienne et les oligodendrocytes formant de la myéline dans le nerf optique. Cela conduit à un état hypométabolique chronique qui peut provoquer une dégénérescence des cellules ganglionnaires rétiniennes ».
Analyse descriptive de 68 patients atteints du syndrome de Wolfram en mettant l'accent sur l'implication neurosensorielle et la possible corrélation phénotype-génotype. Dr. Gema Esteban- Bueno
« Notre travail consiste à fournir une meilleure connaissance de ce qui existe déjà dans le phénotype du syndrome de Wolfram avec une attention particulière à la perte auditive, à travers une étude descriptive et longitudinale de deux groupes de patients atteints d'Espagne et du Portugal. A ce stade de l’étude, aucun schéma définitif ne peut encore être établi pour l’intensité de la perte auditive ou sa progression. Les modifications génétiques homozygotes sont plus graves ».
Explorer de nouveaux biomarqueurs oculaires de la maladie dans le syndrome de Wolfram : Dr Xuehao Cui
« Nous explorons diverses modalités d'imagerie oculaire qui nous fourniraient des outils non invasifs supplémentaires pour surveiller la perte d’acuité visuelle progressive chez les personnes touchées. Notre objectif est de valider les biomarqueurs oculaires de la maladie dans le syndrome de Wolfram qui sont à la fois applicables à la pratique clinique et comme mesures de résultats pour les essais de traitement ».
Pridopidine : un agoniste S1R sélectif et puissant comme traitement potentiel du syndrome de Wolfram : Randal Hand, Prilenia Therapeutics
« La pridopidine fait actuellement l'objet d'essais cliniques pour des affections neurodégénératives (par ex. la sclérose latérale amyotrophique ou la maladie de Huntington. La molécule est actuellement à l'étude expérimentalement dans le syndrome de Wolfram. Il a été démontré que la Pridopidine réduit le stress du RE et améliore la respiration mitochondriale dans les modèles Wolfram ».
« À travers des analyses génomiques et protéomiques sur des tissus rétiniens isolés de souris mutantes, nous avons identifié une réduction significative de l'isoforme de transport du monocarboxylate 1 (MCT1) et son partenaire basigine qui sont hautement enrichis dans la glie rétinienne et les oligodendrocytes formant de la myéline dans le nerf optique. Cela conduit à un état hypométabolique chronique qui peut provoquer une dégénérescence des cellules ganglionnaires rétiniennes ».
Analyse descriptive de 68 patients atteints du syndrome de Wolfram en mettant l'accent sur l'implication neurosensorielle et la possible corrélation phénotype-génotype. Dr. Gema Esteban- Bueno
« Notre travail consiste à fournir une meilleure connaissance de ce qui existe déjà dans le phénotype du syndrome de Wolfram avec une attention particulière à la perte auditive, à travers une étude descriptive et longitudinale de deux groupes de patients atteints d'Espagne et du Portugal. A ce stade de l’étude, aucun schéma définitif ne peut encore être établi pour l’intensité de la perte auditive ou sa progression. Les modifications génétiques homozygotes sont plus graves ».
Explorer de nouveaux biomarqueurs oculaires de la maladie dans le syndrome de Wolfram : Dr Xuehao Cui
« Nous explorons diverses modalités d'imagerie oculaire qui nous fourniraient des outils non invasifs supplémentaires pour surveiller la perte d’acuité visuelle progressive chez les personnes touchées. Notre objectif est de valider les biomarqueurs oculaires de la maladie dans le syndrome de Wolfram qui sont à la fois applicables à la pratique clinique et comme mesures de résultats pour les essais de traitement ».
Pridopidine : un agoniste S1R sélectif et puissant comme traitement potentiel du syndrome de Wolfram : Randal Hand, Prilenia Therapeutics
« La pridopidine fait actuellement l'objet d'essais cliniques pour des affections neurodégénératives (par ex. la sclérose latérale amyotrophique ou la maladie de Huntington. La molécule est actuellement à l'étude expérimentalement dans le syndrome de Wolfram. Il a été démontré que la Pridopidine réduit le stress du RE et améliore la respiration mitochondriale dans les modèles Wolfram ».
Les oligodendrocytes dans le syndrome de Wolfram : spectateurs ou complices ? : Lies De Groef
« Il devient de plus en plus clair que - bien que les neurones finissent par mourir - il existe un rôle central pour les cellules gliales dans la plupart des troubles neurodégénératifs. Nos études sur les oligodendrocytes dérivés d'iPSC de patients atteints du syndrome de Wolfram révèlent que ceux-ci peuvent être plus vulnérables au stress du RE et afficher des signes de dysfonctionnement mitochondrial. Nous avons validé ces résultats in vivo, en étudiant la rétine et le nerf optique de la souris Wfs1 KO. Ces altérations fonctionnelles précèdent les modifications neuronales structurelles Sur la base de ces données, il est tentant de supposer que les modifications de la substance blanche et la perte neuronale observées chez les patients sont au moins en partie causées par des problèmes avec les fonctions de soutien des oligodendrocytes ».
Avancées sur les approches pharmacologiques et thérapies géniques : Dr Benjamin Delprat
« La pathologie est liée à l'activité déficiente de la wolframine, une protéine transmembranaire du réticulum endoplasmique (ER) impliquée dans les contacts entre le RE et les mitochondries appelées membranes du RE associées aux mitochondries (MAM). Nous avons précédemment démontré que l'amélioration du fonctionnement des MAM en surexprimant NCS1, un partenaire de la wolframine, est efficace pour corriger les altérations cellulaires et comportementales dans nos modèles précliniques de la pathologie. Nous avons ensuite concentré nos recherches sur une autre protéine cruciale de la physiologie des MAM, le récepteur sigma-1 (S1R). Nous avons démontré que l'activation de S1R avec l'agoniste prototypique PRE-084, rétablissait le transfert de calcium et était capable d'atténuer les symptômes comportementaux observés dans les modèles animaux génétiques de la maladie. Nos résultats fournissent une nouvelle stratégie thérapeutique pour les patients ».
Helios - Une étude de phase II sur l'innocuité et l'efficacité de l'AMX0035 dans le syndrome de Wolfram : Dr. Leinders - Amylyx Pharmaceuticals
« AMX0035 est une thérapie combinée de deux composés - TUDCA (acide tauroursodésoxycholique) et phénylbutyrate de sodium (PB). Le produit est approuvé aux États-Unis pour la SLA, pas encore dans l'UE. Le médicament a reçu le statut de médicament orphelin aux États-Unis pour une expérimentation dans le syndrome de Wolfram parce qu’il diminue la mort neuronale et atténue le dysfonctionnement mitochondrial. Une étude ouverte de Ph II a débuté aux États-Unis (F. Urano) pour recruter 12 patients afin d'évaluer l'innocuité et des biomarqueurs exploratoires (en particulier pancréatiques). Le premier patient a été recruté pour cette étude en avril 2023 ».
« Il devient de plus en plus clair que - bien que les neurones finissent par mourir - il existe un rôle central pour les cellules gliales dans la plupart des troubles neurodégénératifs. Nos études sur les oligodendrocytes dérivés d'iPSC de patients atteints du syndrome de Wolfram révèlent que ceux-ci peuvent être plus vulnérables au stress du RE et afficher des signes de dysfonctionnement mitochondrial. Nous avons validé ces résultats in vivo, en étudiant la rétine et le nerf optique de la souris Wfs1 KO. Ces altérations fonctionnelles précèdent les modifications neuronales structurelles Sur la base de ces données, il est tentant de supposer que les modifications de la substance blanche et la perte neuronale observées chez les patients sont au moins en partie causées par des problèmes avec les fonctions de soutien des oligodendrocytes ».
Avancées sur les approches pharmacologiques et thérapies géniques : Dr Benjamin Delprat
« La pathologie est liée à l'activité déficiente de la wolframine, une protéine transmembranaire du réticulum endoplasmique (ER) impliquée dans les contacts entre le RE et les mitochondries appelées membranes du RE associées aux mitochondries (MAM). Nous avons précédemment démontré que l'amélioration du fonctionnement des MAM en surexprimant NCS1, un partenaire de la wolframine, est efficace pour corriger les altérations cellulaires et comportementales dans nos modèles précliniques de la pathologie. Nous avons ensuite concentré nos recherches sur une autre protéine cruciale de la physiologie des MAM, le récepteur sigma-1 (S1R). Nous avons démontré que l'activation de S1R avec l'agoniste prototypique PRE-084, rétablissait le transfert de calcium et était capable d'atténuer les symptômes comportementaux observés dans les modèles animaux génétiques de la maladie. Nos résultats fournissent une nouvelle stratégie thérapeutique pour les patients ».
Helios - Une étude de phase II sur l'innocuité et l'efficacité de l'AMX0035 dans le syndrome de Wolfram : Dr. Leinders - Amylyx Pharmaceuticals
« AMX0035 est une thérapie combinée de deux composés - TUDCA (acide tauroursodésoxycholique) et phénylbutyrate de sodium (PB). Le produit est approuvé aux États-Unis pour la SLA, pas encore dans l'UE. Le médicament a reçu le statut de médicament orphelin aux États-Unis pour une expérimentation dans le syndrome de Wolfram parce qu’il diminue la mort neuronale et atténue le dysfonctionnement mitochondrial. Une étude ouverte de Ph II a débuté aux États-Unis (F. Urano) pour recruter 12 patients afin d'évaluer l'innocuité et des biomarqueurs exploratoires (en particulier pancréatiques). Le premier patient a été recruté pour cette étude en avril 2023 ».
Modélisation fondée sur des cellules souches induites porteuses de la mutation Wolfram et approches thérapeutiques d'édition du génome : Prof Catherine Verfaillie
– « Développement de modèles de différents types de cellules - cellules neurales, ganglionnaires, astrocytes et cellules endothéliales de la barrière hémato-encéphalique - qui peuvent être partagées avec d'autres chercheurs. Édition de base dans le génome effectuée à l'aide du système CRISPR/Cas9. La phase à venir est la traduction résultats obtenus sur des cellules en modèle de souris ».
– « Développement de modèles de différents types de cellules - cellules neurales, ganglionnaires, astrocytes et cellules endothéliales de la barrière hémato-encéphalique - qui peuvent être partagées avec d'autres chercheurs. Édition de base dans le génome effectuée à l'aide du système CRISPR/Cas9. La phase à venir est la traduction résultats obtenus sur des cellules en modèle de souris ».
Récapitulatif des séances de la journée pour créer des points d'action. Modérateur : Fumihiko Urano
À la fin de la première journée, le Dr Urano a partagé la liste d'actions convenue lors du 1er Symposium international en 2009. Tous les objectifs élaborés en 2009 ont été atteints sauf un – « Cure » = « Traitement ». Il y a eu une discussion sur les points d'action pour 2023, qui s'est poursuivie à la fin de la deuxième journée.
À la fin de la première journée, le Dr Urano a partagé la liste d'actions convenue lors du 1er Symposium international en 2009. Tous les objectifs élaborés en 2009 ont été atteints sauf un – « Cure » = « Traitement ». Il y a eu une discussion sur les points d'action pour 2023, qui s'est poursuivie à la fin de la deuxième journée.
2ème jour (18 avril 2023)
AUDIOWOLF : Description, apport et intérêt de ce protocole : Dr Christophe Orssaud
« A côté du protocole TREATWOLFRAM, un deuxième nouveau protocole a été initié en France, appelé AUDIOWOLF. Ces deux protocoles sont similaires par leur durée (3 ans), les patients auxquels ils s'adressent et la molécule utilisée (valproate de sodium) mais diffèrent par le critère de jugement principal qui dans ce cas est l’acuité auditive (et non visuelle). Il s'agit d'un protocole non randomisé sans double aveugle. Initialement conçu comme monocentrique (Paris), il est en cours d'extension vers l'Espagne (Almeria). Les deux essais sont complémentaires, AUDIOWOLF permettant d'inclure des patients qui ne répondaient pas aux critères d'inclusion du protocole TREATWOLFRAM en raison d'une acuité visuelle trop faible. Les résultats des deux essais pourront, une fois acquis, être analysés ensemble ».
Efficacité et sécurité du valproate de sodium dans le trouble du spectre WFS1 (TREATWOLFRAM). Mise à jour sur l'essai clinique international pivot de phase II, multicentrique, à double insu et randomisé : Professeur Timothy Barrett
« TREATWOLFRAM est un essai clinique de phase II, pivot, international, multicentrique (UK, France, Espagne, Pologne), à double insu, contrôlé par placebo, randomisé, conçu pour déterminer si un traitement de 36 mois avec jusqu'à 800 mg/jour de valproate de sodium chez les enfants âgés de 6 à 12 ans ou plus à 1 600 mg/jour pour les personnes âgées de 12 ans et plus, ralentira le taux de changement de l'acuité visuelle, tel qu'évalué par l'acuité visuelle corrigée de chaque œil, à l'aide de tableaux standardisés, chez les participants atteints du syndrome de Wolfram. Le recrutement a débuté en janvier 2019 et s'est terminé en octobre 2021, avec 63 patients randomisés ».
Nouvelles thérapies pour le syndrome de Wolfram : Fumihiko Urano.
« Notre approche consiste à utiliser la pharmacothérapie orale visant à moduler le réticulum endoplasmique et les fonctions mitochondriales pour empêcher la progression de la maladie, suivie de la mise en œuvre de la thérapie génique pour arrêter son avancement, aboutissant finalement à l'application d'une thérapie régénérative utilisant un facteur neurotrophique unique, MANF, et des tissus dérivés d'iPSC pour la réparation de tous les tissus endommagés, en particulier les cellules ganglionnaires rétiniennes et les cellules cérébrales. Notre approche a le potentiel non seulement d'atténuer les symptômes du syndrome de Wolfram, mais elle pourrait également conduire à la guérison de certains symptomes couramment observés dans le syndrome de Wolfram, notamment le diabète, la perte de vision et la neurodégénérescence. Cela est dû à l'innovation de notre stratégie, qui cible la cause profonde du syndrome de Wolfram, offrant ainsi une solution universelle pour un large éventail de troubles chroniques humains ».
Cibles pharmacologiques pour corriger l'homéostasie ER-mitochondriale Ca2+ déficiente dans les modèles neuronaux du syndrome de Wolfram : Liiv M
« Bien que les symptômes cliniques du syndrome de Wolfram ressemblent aux maladies mitochondriales et que le déficit en WFS1 entraîne des anomalies mitochondriales, aucun lien de causalité n'a été établi entre les défauts du RE, le dysfonctionnement mitochondrial et les perturbations métaboliques cellulaires. L'étude actuelle, réalisée sur des neurones primaires isolés explique comment la perturbation des échanges du calcium intracellulaire compromet la fonction mitochondriale et affecte à son tour la santé neuronale. La réduction de la teneur en calcium mitochondrial provoque un déficit bioénergétique. Nos travaux identifient également des cibles pharmacologiques et des composés susceptibles de restaurer l'homéostasie du calcium, d'améliorer la fonction mitochondriale et d'améliorer la fonction neuronale ».
Commentaires finaux préparés par Fumihiko URANO
A. Trois piliers
1. Améliorer les résultats des patients :
Pour améliorer les résultats des patients atteints du syndrome de Wolfram, il est essentiel d'élaborer des directives cliniques complètes qui traitent du diagnostic précoce, des options de traitement et des interventions pour améliorer la qualité de vie. Cela implique la normalisation des critères de diagnostic, l'établissement de meilleures pratiques de gestion et l'exploration de thérapies innovantes telles que la thérapie génique et les traitements par cellules souches. De plus, la promotion de soins multidisciplinaires et l'offre d'un soutien psychologique peuvent améliorer considérablement la qualité de vie des patients.
2. Mobiliser la communauté médicale :
Sensibiliser et favoriser la collaboration au sein de la communauté médicale au sens large est essentiel pour lutter contre le syndrome de Wolfram. Cela peut être réalisé en organisant des conférences, des ateliers et des webinaires qui fournissent des informations à jour et favorisent l'échange de connaissances. Encourager les opportunités de recherche et de financement, ainsi que faciliter les collaborations entre les cliniciens, les chercheurs et les groupes de défense des patients, peut contribuer à faire progresser la compréhension et le traitement.
3. Plaidoyer pour des changements de politique publique :
Pour bénéficier aux patients atteints du syndrome de Wolfram, le plaidoyer en faveur de changements de politique publique devrait se concentrer sur l'amélioration de l'accès aux soins, la promotion du financement de la recherche et le soutien aux familles touchées. Cela peut inclure la promotion d'une couverture d'assurance pour les traitements spécialisés, la création de centres d'excellence et la mise en œuvre de programmes de dépistage précoce. Travailler avec les décideurs politiques et tirer parti du pouvoir des groupes de défense des patients peut aider à effectuer ces changements, au bénéfice ultime de ceux qui vivent avec cette maladie rare.
mars 2020
Prévu en mars 2020 à Paris au Sénat, nous avons dû annuler ce congrès
à quelques jours de la date prévue, en raison du confinement.
à quelques jours de la date prévue, en raison du confinement.
Nous avons fait en sorte que les chercheurs restent en lien pendant cette période et dans les mois qui ont suivi.
Juin 2018
Compte-rendu du 7ème congrès scientifique international
dédié au syndrome de Wolfram
Nous progressons dans le déchiffrage des mécanismes touchant le système nerveux grâce à de nouveaux modèles cellulaires et animaux…
Les efforts de modélisation de la maladie dans des cellules isolées ou chez l’animal sont importants. D’une part pour faciliter la compréhension des mécanismes pathogènes et d’autre part pour étudier la capacité de médicaments candidats à modifier ces mécanismes.
Les projets présentés lors du congrès nous ont permis de suivre le fil des dérégulations observées dans le système nerveux. Ainsi, une mutation du gène WFS1 entraîne une déficience en protéine Wolframine qui se traduit, entre autres perturbations, par un mauvais fonctionnement des mitochondries, petits compartiments cellulaires essentiels à la production de l’énergie nécessaire aux cellules nerveuses (Dr Allen KAASIK). Bien que cela n’ait pas été démontré formellement, il est possible d’imaginer que cette dysfonction mitochondriale pourrait au moins en partie contribuer à l’altération du développement des neurones qui grandissent à partir de cellules souches induites en formant des structures spécifiques au syndrome de Wolfram dites « en faisceaux » ( Dr Laetitia AUBRY). Ce qui est intéressant, c’est que lorsque l’on permet à ces cellules de fabriquer de nouveau une Wolframine fonctionnelle, ou lorsqu’on les traite avec le médicament découvert par le professeur Timothy BARRETT (qui sera testé dans l’essai clinique européen), les cellules nerveuses retrouvent un fonctionnement et une apparence comparable à celle des cellules contrôles (processus pathogène réversible).
Le poisson zèbre, nouveau top-modèle de la recherche sur le syndrome de Wolfram, introduit par le Dr Patrick YU-WAI-MAN
Ces diverses dérégulations du fonctionnement et du développement des cellules nerveuses trouvent leur corollaire dans les symptômes neurologiques et neurosensoriels observés chez des rongeurs (souris et rats) mimant le syndrome de Wolfram : déficience visuelle, altération des fonctions auditives, modification de certaines structures du cerveau (Jessie VAN HOUCKE, Benjamin DELPRAT, Anton TERASMAA). Ces observations sont en outre récapitulées chez le poisson zèbre, un animal qui, s’il paraît lointain de l’être humain possède des caractéristiques idéales pour étudier le développement de la maladie : une forte homologie génétique avec l’homme et une grande flexibilité expérimentale. Chez le poisson zèbre, la perte d’une protéine Wolframine fonctionnelle entraîne une diminution des fonctions visuelles, une altération de la morphologie de l’oreille, un changement de la structure des neurones, tout ceci découlant vraisemblablement de l’altération des fonctions mitochondriales. Ces résultats indiquent que le poisson zèbre permet de modéliser fidèlement la maladie humaine et qu’il pourra être utilisé ultérieurement pour tester de nouveaux composés pharmaceutiques.
Nous progressons dans la description génétique et clinique de la maladie
Chez l’homme, les troubles neurologiques sont prépondérants. C’est pour cette raison que le professeur Tamara HERSHEY a poussé ses investigations sur le système nerveux des personnes atteintes du syndrome de Wolfram, en utilisant l’imagerie cérébrale. Elle a ainsi pu confirmer la présence d’anomalies structurelles précoces dans certaines régions du cerveau des malades. Selon les régions considérées, un processus neuro-développemental anormal et/ou un processus neurodégénératif seraient à l’œuvre. Certaines de ces modifications morphologiques sont certainement à relier, entre autres symptômes, à d’importants et fréquents troubles du sommeil observés chez les malades (professeur Marie-Pia D’ORTHO). Des études complémentaires avec enregistrement du sommeil sont en cours pour en déterminer les causes et pour identifier les meilleurs modes d’intervention possibles.
Les autres présentations cliniques se sont attachées à décrire les composantes génétiques de certaines formes du syndrome de Wolfram et les différents troubles associés à la maladie. Le Dr David ZANGEN a présenté l’existence d’une mutation fondatrice du gène CisD2 chez des familles palestiniennes non apparentées. De son côté, le Dr Annabelle CHAUSSENOT a décrit le cas de patients ayant une mutation de novo du gène WFS1 (nouvelle mutation présente chez le sujet mais pas chez ses parents) qui entraîne le développement de symptômes très précoces (dès la naissance ; on parle de forme congénitale) et très sévères de la maladie. Au niveau clinique, une haute fréquence d’anomalies de la cornée a été observée chez des patients polonais (professeur Wojciech MLYNARSKI). En outre, des dysfonctions sexuelles chez des patients masculins et féminins sont aussi très souvent observées nécessitant parfois chez le sujet masculin des traitements hormonaux substitutifs pour pallier à une fertilité diminuée (Dr Julia ROHAYEM). Comme on peut s’y attendre, le syndrome de Wolfram, pathologie complexe affectant l’autonomie des personnes, a un impact important sur la qualité de vie des malades et mais aussi de leurs aidants (Mme Dyanne RUIZ-CASTANEDA & Dr Gema ESTEBAN-BUENO).
Nous développons les mesures de l’évolution de la maladie nécessaires aux essais thérapeutiques
Les biomarqueurs sont des caractéristiques physiologiques, pathologiques ou anatomiques qui peuvent être mesurées de manière automatisée et utilisées comme des indicateurs de processus biologiques, de processus pathologiques ou de réponse à une intervention thérapeutique. Sans biomarqueurs fiables, il est impossible d’évaluer correctement l’efficacité d’un nouveau médicament chez l’homme. Leur découverte est donc essentielle, alors que les essais cliniques commencent à se mettre en place. C’est pour cela qu’en 2017, l’Association du syndrome de Wolfram s’est associée à la Fondation Snow et à la Fondation Eye Hope pour financer un projet coordonné par le professeur Timothy BARRETT entièrement dédié à la découverte de biomarqueurs.
Lors du congrès, le professeur BARRETT est longuement revenu sur ce projet, et le professeur Wojciech MLYNARSKI a exposé ses propres résultats. Nos scientifiques se sont penchés sur trois types de biomarqueurs :
Au moment où l’essai clinique américain sur le syndrome de Wolfram livre ses premiers résultats, de nouvelles pistes thérapeutiques sont placées sous le microscope….
Il est possible de s’attaquer à la maladie de plusieurs manières : soit en utilisant des médicaments conventionnels, souvent molécules chimiques de petite taille, existant déjà pour traiter d’autres pathologies (on parle de médicaments repositionnés) ou créés spécifiquement pour la maladie, soit en ayant recours à ce que l’on appelle des thérapies innovantes qui consistent à utiliser des molécules normalement produites par l’organisme mais qui font défaut chez le malade (par exemple pour restaurer la présence d’une protéine Wolframine fonctionnelle). Les chercheurs s’intéressent aux deux stratégies. Ce sont donc sept projets thérapeutiques qui ont été présentés lors du congrès de Paris, chacun à un stade différents du parcours de développement d’un médicament.
Etat d’avancement indicatif des principaux projets de recherche thérapeutique sur le syndrome de Wolfram
Du côté des interventions conventionnelles, plusieurs programmes à différents degrés d’avancement sur le chemin du médicament ont été présentés (apparaissant ci-dessous dans l’ordre de leur avancement):
Virginie Picard, le 29 juin 2018
Compte rendu complet sous format PDF : Ici
dédié au syndrome de Wolfram
Nous progressons dans le déchiffrage des mécanismes touchant le système nerveux grâce à de nouveaux modèles cellulaires et animaux…
Les efforts de modélisation de la maladie dans des cellules isolées ou chez l’animal sont importants. D’une part pour faciliter la compréhension des mécanismes pathogènes et d’autre part pour étudier la capacité de médicaments candidats à modifier ces mécanismes.
Les projets présentés lors du congrès nous ont permis de suivre le fil des dérégulations observées dans le système nerveux. Ainsi, une mutation du gène WFS1 entraîne une déficience en protéine Wolframine qui se traduit, entre autres perturbations, par un mauvais fonctionnement des mitochondries, petits compartiments cellulaires essentiels à la production de l’énergie nécessaire aux cellules nerveuses (Dr Allen KAASIK). Bien que cela n’ait pas été démontré formellement, il est possible d’imaginer que cette dysfonction mitochondriale pourrait au moins en partie contribuer à l’altération du développement des neurones qui grandissent à partir de cellules souches induites en formant des structures spécifiques au syndrome de Wolfram dites « en faisceaux » ( Dr Laetitia AUBRY). Ce qui est intéressant, c’est que lorsque l’on permet à ces cellules de fabriquer de nouveau une Wolframine fonctionnelle, ou lorsqu’on les traite avec le médicament découvert par le professeur Timothy BARRETT (qui sera testé dans l’essai clinique européen), les cellules nerveuses retrouvent un fonctionnement et une apparence comparable à celle des cellules contrôles (processus pathogène réversible).
Le poisson zèbre, nouveau top-modèle de la recherche sur le syndrome de Wolfram, introduit par le Dr Patrick YU-WAI-MAN
Ces diverses dérégulations du fonctionnement et du développement des cellules nerveuses trouvent leur corollaire dans les symptômes neurologiques et neurosensoriels observés chez des rongeurs (souris et rats) mimant le syndrome de Wolfram : déficience visuelle, altération des fonctions auditives, modification de certaines structures du cerveau (Jessie VAN HOUCKE, Benjamin DELPRAT, Anton TERASMAA). Ces observations sont en outre récapitulées chez le poisson zèbre, un animal qui, s’il paraît lointain de l’être humain possède des caractéristiques idéales pour étudier le développement de la maladie : une forte homologie génétique avec l’homme et une grande flexibilité expérimentale. Chez le poisson zèbre, la perte d’une protéine Wolframine fonctionnelle entraîne une diminution des fonctions visuelles, une altération de la morphologie de l’oreille, un changement de la structure des neurones, tout ceci découlant vraisemblablement de l’altération des fonctions mitochondriales. Ces résultats indiquent que le poisson zèbre permet de modéliser fidèlement la maladie humaine et qu’il pourra être utilisé ultérieurement pour tester de nouveaux composés pharmaceutiques.
Nous progressons dans la description génétique et clinique de la maladie
Chez l’homme, les troubles neurologiques sont prépondérants. C’est pour cette raison que le professeur Tamara HERSHEY a poussé ses investigations sur le système nerveux des personnes atteintes du syndrome de Wolfram, en utilisant l’imagerie cérébrale. Elle a ainsi pu confirmer la présence d’anomalies structurelles précoces dans certaines régions du cerveau des malades. Selon les régions considérées, un processus neuro-développemental anormal et/ou un processus neurodégénératif seraient à l’œuvre. Certaines de ces modifications morphologiques sont certainement à relier, entre autres symptômes, à d’importants et fréquents troubles du sommeil observés chez les malades (professeur Marie-Pia D’ORTHO). Des études complémentaires avec enregistrement du sommeil sont en cours pour en déterminer les causes et pour identifier les meilleurs modes d’intervention possibles.
Les autres présentations cliniques se sont attachées à décrire les composantes génétiques de certaines formes du syndrome de Wolfram et les différents troubles associés à la maladie. Le Dr David ZANGEN a présenté l’existence d’une mutation fondatrice du gène CisD2 chez des familles palestiniennes non apparentées. De son côté, le Dr Annabelle CHAUSSENOT a décrit le cas de patients ayant une mutation de novo du gène WFS1 (nouvelle mutation présente chez le sujet mais pas chez ses parents) qui entraîne le développement de symptômes très précoces (dès la naissance ; on parle de forme congénitale) et très sévères de la maladie. Au niveau clinique, une haute fréquence d’anomalies de la cornée a été observée chez des patients polonais (professeur Wojciech MLYNARSKI). En outre, des dysfonctions sexuelles chez des patients masculins et féminins sont aussi très souvent observées nécessitant parfois chez le sujet masculin des traitements hormonaux substitutifs pour pallier à une fertilité diminuée (Dr Julia ROHAYEM). Comme on peut s’y attendre, le syndrome de Wolfram, pathologie complexe affectant l’autonomie des personnes, a un impact important sur la qualité de vie des malades et mais aussi de leurs aidants (Mme Dyanne RUIZ-CASTANEDA & Dr Gema ESTEBAN-BUENO).
Nous développons les mesures de l’évolution de la maladie nécessaires aux essais thérapeutiques
Les biomarqueurs sont des caractéristiques physiologiques, pathologiques ou anatomiques qui peuvent être mesurées de manière automatisée et utilisées comme des indicateurs de processus biologiques, de processus pathologiques ou de réponse à une intervention thérapeutique. Sans biomarqueurs fiables, il est impossible d’évaluer correctement l’efficacité d’un nouveau médicament chez l’homme. Leur découverte est donc essentielle, alors que les essais cliniques commencent à se mettre en place. C’est pour cela qu’en 2017, l’Association du syndrome de Wolfram s’est associée à la Fondation Snow et à la Fondation Eye Hope pour financer un projet coordonné par le professeur Timothy BARRETT entièrement dédié à la découverte de biomarqueurs.
Lors du congrès, le professeur BARRETT est longuement revenu sur ce projet, et le professeur Wojciech MLYNARSKI a exposé ses propres résultats. Nos scientifiques se sont penchés sur trois types de biomarqueurs :
- Les biomarqueurs cliniques : examens réalisés lors des consultations hospitalières telles que mesures de l’acuité visuelle, imagerie cérébrale, tests neurologiques,
- Les biomarqueurs sanguins : plusieurs molécules produites par l’organisme et présentes dans le sérum des patients. La production de ces molécules résulte de processus à l’œuvre dans le syndrome de Wolfram (apoptose, neuro-dégénérescence, métabolisme).
- Les biomarqueurs rendant compte du vécu du patient : ils sont basés sur l’évaluation par le patient de l’efficacité d’un nouveau traitement (impact sur sa qualité de vie par exemple).
Au moment où l’essai clinique américain sur le syndrome de Wolfram livre ses premiers résultats, de nouvelles pistes thérapeutiques sont placées sous le microscope….
Il est possible de s’attaquer à la maladie de plusieurs manières : soit en utilisant des médicaments conventionnels, souvent molécules chimiques de petite taille, existant déjà pour traiter d’autres pathologies (on parle de médicaments repositionnés) ou créés spécifiquement pour la maladie, soit en ayant recours à ce que l’on appelle des thérapies innovantes qui consistent à utiliser des molécules normalement produites par l’organisme mais qui font défaut chez le malade (par exemple pour restaurer la présence d’une protéine Wolframine fonctionnelle). Les chercheurs s’intéressent aux deux stratégies. Ce sont donc sept projets thérapeutiques qui ont été présentés lors du congrès de Paris, chacun à un stade différents du parcours de développement d’un médicament.
Etat d’avancement indicatif des principaux projets de recherche thérapeutique sur le syndrome de Wolfram
Du côté des interventions conventionnelles, plusieurs programmes à différents degrés d’avancement sur le chemin du médicament ont été présentés (apparaissant ci-dessous dans l’ordre de leur avancement):
- Le Dr Cécile DELETTRE a présenté un tout nouveau projet concernant une nouvelle molécule qui n’est pas encore disponible sur le marché et qui est actuellement étudiée pour sa capacité à promouvoir la survie des cellules ganglionnaires de la rétine et la régénération du nerf optique.
- Les agonistes au Glucagon-like protein 1 représentent une classe de médicaments dont certains sont déjà utilisés en clinique pour traiter le diabète sucré. La littérature décrit également leur possible effet neuroprotecteur. Différents intervenants au congrès ont testé leur potentiel pour traiter le syndrome de Wolfram (Jessie VAN HOUCKE, Anton TERASMAA, Mariana IGOILLO-ESTEVE, Yukio TANIZAWA). Les expériences réalisées montrent que ces médicaments ont un potentiel pour améliorer les paramètres pancréatiques et des premiers résultats suggèrent également une amélioration de certains paramètres visuels.
- L’essai clinique américain de Phase I coordonné par le professeur Fumihiko URANO a débuté et consiste à tester un médicament déjà utilisé en clinique pour d’autres indications (spasticité ou hyperthermie maligne). A ce jour, 21 patients ont été enrôlés dans l’essai et différents paramètres ont été mesurés : innocuité et efficacité sur les paramètres pancréatiques et visuels. Cependant les premiers résultats semblent mitigés car pour le moment, seules les fonctions pancréatiques semblent améliorées et pas la vision. De nouvelles molécules agissant de manière similaire sont en cours d’investigation.
- L’essai clinique européen de Phase II monté par le professeur Timothy BARRETT, consiste à évaluer l’efficacité, chez les patients atteints d’un syndrome de Wolfram, d’un médicament déjà utilisé en clinique pour traiter l’épilepsie. Les médecins s‘attendent à ce qu’il freine la progression de la maladie. L’essai clinique, consistera à évaluer l’innocuité, mais aussi l’effet du médicament sur la vision et le cerveau. Il devrait débuter en Europe à l’automne 2018.
- Le professeur Catherine VERFAILLIE se propose d’utiliser la technologie dite des CrispR-Cas9 pour intervenir directement sur le gène WFS1 pour corriger ses mutations, notamment dans les cellules ganglionnaires de la rétine. La faisabilité de cette stratégie est à l’étude.
- Le professeur Fumihiko URANO est revenu sur son projet utilisant le facteur neurotrophique MANF dont il avait déjà fait état lors du dernier congrès à Vannes. MANF (une petite protéine sécrétée naturellement par l’organisme) exerce un rôle protecteur favorisant la survie des cellules nerveuses. D’après des résultats préliminaires, l’injection de MANF à des souris « Wolfram » par une technologie de thérapie génique empêcherait la perte d’acuité visuelle. Ces résultats nécessitent d’être enrichis.
- Le Dr Cécile DELETTRE a présenté l’ensemble des résultats obtenus sur la souris « Wolfram » traitée par thérapie génique oculaire. Elle a réussi à démontrer que l’injection d’un gène non muté permet tout à la fois de réduire la progression de la perte visuelle, améliore la structure du nerf optique et favoriserait même l’amélioration de l’acuité visuelle chez les animaux « Wolfram », bien que ceci reste à confirmer définitivement.
Virginie Picard, le 29 juin 2018
Compte rendu complet sous format PDF : Ici
Juin 2016
6ème colloque international & 1ère conférence grand public
consacrés au syndrome de Wolfram
Un grand et beau succès !
Le beau temps, qui était au rendez-vous lui aussi, nous a permis d’emmener nos 37 congressistes et deux élus locaux sur un bateau qui leur a fait visiter le Golfe du Morbihan. Une pause bien méritée pendant ces deux jours de travail intensif.
La Bretagne à l’origine d’un magnifique parcours médico-scientifique – Comme l’a rappelé N. Le Floch, Vice-Présidente Recherche, lors de son discours d’ouverture du colloque, les racines bretonnes de l’association sont profondes. Sans les extraordinaires soutiens locaux et l’énergie déployée par les bénévoles de cette région, l’association n’aurait jamais pu en arriver là où elle est aujourd’hui. Après presque dix ans d’activité, ses réalisations sont nombreuses. Toutefois, on ne peut pas ralentir en si bon chemin ! Aujourd’hui, l’objectif est que la communauté Wolfram, unifiée autour d’objectifs communs, accélère encore le pas car les progrès obtenus, certes inimaginables il y a quelques années, ne permettent pas encore aujourd’hui de soigner définitivement les enfants et les adultes affectés par la maladie.
Les ressorts cellulaires et moléculaires de la maladie sont patiemment décryptés – De nombreuses présentations ont été faites au cours du colloque pour disséquer les mécanismes du syndrome de Wolfram. Force est de constater qu’il reste encore aujourd’hui beaucoup de zones d’ombre dans les causes cellulaires de la maladie. Mais les connaissances progressent ! Ainsi, B. Delprat de Montpellier a fait part d’une nouvelle découverte qui montre que dans le syndrome de Wolfram, la bonne communication entre deux compartiments cellulaires importants entre autres pour la synthèse des protéines et la production d’énergie est empêchée. Cette découverte est importante car elle permet de mieux cerner le rôle de la Wolframine, protéine dont le déficit, entraînant la mort cellulaire, est la signature du syndrome de Wolfram de type 1.
Les critères permettant de quantifier la progression clinique de la maladie se précisent – Les connaissances sur le développement de la maladie humaine avancent. C’est important d’une part pour mieux décrire la pathologie et mieux soigner les malades, mais c’est également important lors d’essais cliniques, quand les médecins ont besoin de critères mesurables pour décrire l’effet d’un médicament sur l’état de leurs patients. Une session entière du colloque a donc été consacrée à cette thématique. La présentation qui a le plus particulièrement retenu notre intérêt est celle de T. Hershey (Université Washington, USA) qui a mis en évidence, chez des patients, et par imagerie médicale, une diminution significative et reproductible du volume d’une région du cerveau impliquée notamment dans la motricité et les fonctions autonomes (digestives, respiratoires, cardiaques, et glandulaires). Cette altération pourrait expliquer plusieurs des symptômes se déclarant au cours de la maladie.
La caractérisation des médicaments candidats se poursuit activement et de nouvelles pistes se dévoilent… – Comme nous l’avions déjà annoncé, plusieurs programmes thérapeutiques sont en cours. A Montpellier, la mise au point de la thérapie génique oculaire progresse, et les derniers résultats, obtenus chez un modèle de souris sont encourageants quoique non conclusifs (J. Jagodzinska). Des travaux supplémentaires, qui s’étaleront sur une bonne année, sont encore nécessaires. Aux Etats-Unis et en Grande-Bretagne, deux programmes thérapeutiques sont sur le point d’aboutir à des essais cliniques (F. Urano ; T. Barrett). La date de démarrage de ces essais n’est pas connue avec précision, car les étapes réglementaires et logistiques nécessaires avant de lancer le recrutement des patients sont multiples, sans compter que des fonds importants doivent être levés pour les organiser. Une étape essentielle vient toutefois d’être franchie : les deux médicaments candidats ont obtenu la désignation médicament orphelin, une condition indispensable pour lancer des études chez l’homme.
Enfin, les chercheurs ne s’arrêtent pas là. Aux Etats-Unis et à Montpellier, de nouvelles pistes sont à l’étude.
Les soins s’organisent – C’est chose faite depuis novembre 2015! Le professeur Orssaud a fait part lors du colloque de l’ouverture, à Paris, de la première consultation pluridisciplinaire entièrement consacrée au syndrome de Wolfram.
Un réseau mondial de collaborations se tisse – Depuis notre premier colloque en 2009, de nombreuses collaborations se sont mises en place entre les différents laboratoires et consultations du monde entier qui se consacrent à la prise en charge médicale et à la recherche sur le syndrome de Wolfram. Ces collaborations ne font que se renforcer à l’approche des essais thérapeutiques. Mais la dynamique créée par les chercheurs et les médecins est également en train de s’organiser entre représentants de malades. En effet, des associations belge et italienne tout nouvellement créées sont venues renforcer un réseau déjà composé d’une dizaine d’autres. L’ensemble des associations se réunira dans le courant de l’automne, vraisemblablement à Paris, pour discuter d’actions communes.
Les soutiens se renforcent – En marge du colloque scientifique, l’association a organisé une conférence grand public le mardi 28 juin au soir. Le programme en a été très riche, et les 150 personnes de l’auditoire, dont de nombreux bénévoles, ont ainsi pu entendre de vive voix ceux qui font la Communauté Wolfram : familles, malades, chercheurs, soutiens et partenaires, qui sont venus partager avec le public les raisons de leur engagement, leurs projets et leurs espoirs. Aux dire des personnes présentes, la soirée a été un moment fort en émotion, de grande qualité, où il a été possible de toucher du doigt ce qu’est une maladie rare et entendre des chercheurs de haut niveau. Nous ne doutons pas que cette soirée, à la fois grave et festive, contribuera au renforcement de nos forces vives !
Mais il reste encore beaucoup de chemin à parcourir… – Le développement de médicaments efficaces et sûrs nécessite un très long chemin semé d’embûches, et malgré la qualité et l’intensité des travaux actuellement menés, les résultats encourageants obtenus, il n’est pas encore possible de dire si un des médicaments candidats actuellement identifié pourra un jour sinon guérir définitivement de la maladie, du moins soulager les personnes atteintes du syndrome de Wolfram. Par conséquent, il est important de ne pas relâcher les efforts. Il faut continuer à soutenir les travaux en cours, les renforcer, mais également prévoir d’autres projets en parallèle, porteurs de nouvelles pistes. Des initiatives susceptibles d’enrichir la connaissance de la maladie et la découverte de stratégies thérapeutiques alternatives sont indispensables, afin de garantir la victoire sur la maladie. Pour y contribuer, l’association ambitionne l’organisation d’un nouvel appel à projets dans les mois à venir. Elle multiplie les efforts pour lever les fonds nécessaires, et elle a besoin pour cela de toutes les énergies disponibles.
Pour avoir une version PDF de l’article : cliquez ici
Février 2015
Bilan du 5ème colloque international sur le Syndrome de Wolfram
L’avis est unanime : des progrès très importants ont été réalisés depuis notre premier colloque en 2009! Un registre international de patients a été créé, des recommandations de prise en charge cliniques ont été réalisées, les connaissances sur les mécanismes physiopathologiques de la maladie ont été approfondies, et plusieurs projets de recherche ont vu le jour, certains donnant des résultats très prometteurs en terme de modélisation de la maladie ou de développement de nouvelles thérapies.
Vous trouverez ci-dessous quelques-uns des points forts relevés :
Génétique : plusieurs cas de Syndrome de Wolfram atypiques ont été exposés (Lisbeth Tranebjaerg, Université de Copenhague et Annabelle Chaussenot & Cécile Rouzier du CHU de Nice). Quand de multiples signes du Syndrome de Wolfram se manifestent, mais que le gène WFS1 n’est muté qu’au niveau d’un seul allèle, alors l’implication d’autres gènes doit être recherchée. En outre, il conviendrait de vérifier les parties non codantes et le promoteur du gène. En tout état de cause, le Syndrome de Wolfram présente des caractéristiques très hétérogènes et les participants se sont demandé si sa classification ne devrait pas être revue.
Les 2 et 3 février 2015, nous avons organisé notre 5ème colloque international. Trente-quatre participants, médecins, chercheurs, et associations de malades, se sont réunis pour discuter des avancées scientifiques et médicales sur le Syndrome de Wolfram et discuter ensemble des projets présents et futurs.
L’avis est unanime : des progrès très importants ont été réalisés depuis notre premier colloque en 2009! Un registre international de patients a été créé, des recommandations de prise en charge cliniques ont été réalisées, les connaissances sur les mécanismes physiopathologiques de la maladie ont été approfondies, et plusieurs projets de recherche ont vu le jour, certains donnant des résultats très prometteurs en terme de modélisation de la maladie ou de développement de nouvelles thérapies.
Toutefois, les efforts doivent se poursuivre sans relâche. De nombreuses zones d’ombre demeurent, par exemple pour ce qui concerne les bases moléculaires de la maladie, et la mesure objective et quantitative du développement de celle-ci chez l’homme, grâce à des biomarqueurs validés en clinique. Il n’existe pas encore à ce jour de médicament permettant de guérir du Syndrome de Wolfram ou tout au moins de freiner la progression de la maladie, bien que les premiers essais cliniques soient en vue.
Vous trouverez ci-dessous quelques-uns des points forts relevés :
Modèles animaux : Benjamin Delprat (Institut des Neurosciences de Montpellier) a présenté les résultats qu’il a obtenus pour un nouveau modèle de souris développé dans son laboratoire. Ce modèle animal reproduit fidèlement l’atteinte optique et auditive des personnes ayant une forme dominante de la maladie. La caractérisation complète de ce nouveau modèle est en cours.
Développement thérapeutique : Le point fort du colloque a été l’annonce de la découverte de deux médicaments candidats qui sont capables de contrer les effets de la maladie dans des modèles cellulaires. L’un a été identifié dans le laboratoire de Tim Barrett (Université de Birmingham, Royaume-Uni) et l’autre dans celui de Fumihiko Urano (Université de Washington, Etats-Unis). Ces médicaments sont déjà utilisés en clinique pour d’autres pathologies. Les chercheurs espèrent mettre en place des essais thérapeutiques chez l’homme dans les prochaines années pour en vérifier l’innocuité et l’efficacité chez les malades atteints du Syndrome de Wolfram. En parallèle, d’autres voies thérapeutiques sont investiguées, dont la thérapie génique de l’œil (Cécile Delettre, Institut des Neurosciences de Montpellier) qui semble capable de freiner le processus d’atrophie optique chez un modèle animal. Les premiers résultats doivent encore être confirmés.
Génétique : plusieurs cas de Syndrome de Wolfram atypiques ont été exposés (Lisbeth Tranebjaerg, Université de Copenhague et Annabelle Chaussenot & Cécile Rouzier du CHU de Nice). Quand de multiples signes du Syndrome de Wolfram se manifestent, mais que le gène WFS1 n’est muté qu’au niveau d’un seul allèle, alors l’implication d’autres gènes doit être recherchée. En outre, il conviendrait de vérifier les parties non codantes et le promoteur du gène. En tout état de cause, le Syndrome de Wolfram présente des caractéristiques très hétérogènes et les participants se sont demandé si sa classification ne devrait pas être revue.
Perspectives : deux initiatives parallèles ont été mises en place d’un côté en Europe et d’un autre côté en Amérique du Nord. Ces deux initiatives, collectives, visent à lever des fonds institutionnels importants pour accélérer la recherche translationnelle sur la Syndrome de Wolfram et mettre en place des essais thérapeutiques. Le colloque a ainsi permis de lancer les discussions, de répartir les rôles, de définir les partenariats et de commencer à rédiger un programme de grande ampleur. L’Association du Syndrome de Wolfram est associée à ces deux projets de manière active.
Mai 2013
Les 2 et 3 mai 2013, nous avons organisé le quatrième congrès mondial sur la maladie.
Résultats des projets de recherche présentés à la conférence en Octobre 2011. Les avancées décrites sont les suivantes :
- 1/3 des patients SW japonais n’a pas de mutation dans le gène codant la wolframine. Des mutations responsables de ces cas de SW sont recherchées sur d’autres gènes.
- Bilan des atteintes neurologiques chez les patients atteints de SW : vision des couleurs et identification de l’odeur altérées, pas de déficits cognitifs mais anxiété et dépression, problème de démarche et d’équilibre. Ces anomalies seraient dues à un défaut de développement du cerveau.
- La délétion expérimentale du gène codant la wolframine dans une lignée de cellules beta du pancréas a permis d’avancer sur la compréhension du mécanisme d’action de la wolframine. En absence de wolframine, le métabolisme du calcium et la maturation de la pro-insuline en insuline sont altérés.
- L’étude des relations entre les mutations sur l’ADN des patients et les caractéristiques de la maladie pourrait permettre de développer une méthode prédictive du développement de la maladie vers le diabète ou l’atrophie optique.
- Un modèle expérimental chez la souris a montré que la délétion de l’exon 2 du gène codant la wolframine ne conduit pas à la surdité et ne semble pas avoir d’effet sur la vision. Les effets de la délétion de l’exon 8 sont en cours d’étude.
- La calpaine-2 joue un rôle dans la mort des cellules du pancréas et les cellules neuronales. La calpaine 2 est suractivée et son substrat la caspase-12 est augmenté chez les patients SW. Ces molécules pourraient être de nouvelles cibles thérapeutiques.
Nouvelles collaborations :
1) Fondation Maladies raresCette fondation (http://fondation-maladiesrares.org) a pour but d’améliorer la compréhension et le traitement de maladies rares. Elle a été créée en réponse au 2ème plan sur les maladies rares lancé par le Ministère de la santé et est financée par le Ministère de la recherche. Sa vocation est le financement de projets de recherche sur le sujet.
2) Phenocell
Phenocell est une entreprise issue du projet I-STEM (Institut des cellules souches pour le traitement et l'étude des maladies monogéniques). Phenocell est en charge de développer et de produire des cellules souches à façon dans des conditions contrôlées, définies et validées.
Table ronde - Discussion :
1) Compréhension de la biologie de la protéine wolframineUne anomalie de la protéine wolframine est à l’origine du syndrome de Wolfram. Pour cette raison, les recherches sur la fonction de cette protéine sont développées. La wolframine est localisée dans le réticulum endoplasmique. Cette localisation suggère que la fonction de la wolframine pourrait être de réguler le calcium, les mouvements et la maturation des protéines dans la cellule et de contrôler le trafic des ions Calcium et Sodium dans la cellule.
Il faudrait : 1 - élaborer un model animal qui reproduirait la maladie humaine et 2 - mieux décrire les anomalies observées dans les vésicules contenant les neurotransmetteurs dans les cellules beta du pancréas.
2) Développement de nouveaux biomarqueurs pour améliorer la prise en charge de SW
Il n’existe pas de biomarqueurs fiables (cliniques, biochimiques ou d’imagerie) qui reflètent l’histoire naturelle de la maladie et puissent permettre le suivi d’une thérapie. Le seul marqueur utilisé est une échelle des complications neurologiques (Washington Unified Rating Scale, WURS) mais il n’est pas validé par tous les centres de soins.
Dans le domaine clinique, il faudrait définir des critères de progression de la maladie qui prennent en compte la neurologie, l’ophtalmologie l’endocrinologie et la qualité de la vie des patients. Plus précisément, il faudrait valider le marqueur WURS en augmentant le nombre de centres, établir un protocole commun pour l’OCT (Optical Coherent Thomography) qui mesure l’épaisseur de la rétine.
Dans le domaine de la recherche, il faudrait répondre aux questions suivantes :
- Doit-on construire une banque de sérums prélevés à différents temps de la maladie qui permettrait de suivre l’évolution de certains marqueurs ? Les conditions de prélèvement devraient alors être précisées.
- Doit-on définir et standardiser les prélèvements de tissus (sérum, urine, peau) ?
- Doit-on mesurer la fonctionnalité des cellules beta du pancréas au cours de la maladie ?
Différentes mutations du gène codant la wolframine sont associées à SW. Il faudrait définir un test fonctionnel qui permette d’analyser les conséquences de chacune des mutations sur la fonction de la protéine.
3) Développement de nouveaux traitements
Fumi Urano pense que le syndrome de Wolfram commence par un défaut de la fonction du réticulum endoplasmique (ER) qui conduit à un défaut du taux de calcium et une augmentation du taux de certaines protéines qui conduisent à la mort cellulaire. Les stratégies thérapeutiques seraient d’empêcher la fuite de calcium du réticulum endoplasmique pour bloquer in fine la mort cellulaire. Deux médicaments ciblant ce processus, sont en cours d’investigation.
Par ailleurs, un projet de thérapie génique qui cible l’atrophie optique est développé à Montpellier, la première injection a été réalisée fin avril. Il utilise un modèle de souris déplétées pour le gène de la wolframine. La compagnie pharmaceutique Roche s’intéresse à ce projet pour développer la recherche sur les désordres liés aux stress du réticulum endoplasmique.
Delphine BONNET de l'équipe de Montpellier.Harmonisation du suivi clinique :
1) Enquête préliminaire sur les atteintes urologiquesLe premier orateur a présenté une étude préliminaire concernant les atteintes urologiques des patients WS. Les symptômes sont fréquents (20 sur 22) et 6 sur 22 ont des troubles sévères ayant un impact sur leur qualité de vie. Un suivi urologique est donc proposé chez les patients WS.
2) L’association WS française propose un questionnaire pour répondre à la question : qu’attendent les familles des professionnels de santé. Les participants proposent de répondre à cette question en interrogeant les membres des associations.
3) Un guide de suivi et d’informations des patients atteints du syndrome de Wolfram.
a été présenté et est pratiquement terminé.
Octobre 2011
Les 24 et 25 octobre 2011, nous avons organisé le troisième congrès mondial sur la maladie.
Le groupe de chercheurs
1ère session : Progrès et nouvelles des projets de recherche en cours.
Résumé rédigé par Guy Lenears
Intervenants:
Dr. Lisbeth TRANEBJAERG, U. of Copenhagen, DK,
Dr. Vallo TILLMANN, U. of Taru, ESTONIA,
Dr. Delphine BONNET Inserm U1051, Montpellier, FR,
Dr. Fumihiko URANO, U. of Massachusetts, Worcester, USA.
Fumihiko URANO
2ème session : Aspects neurologiques du syndrome de Wolfram (aspects cliniques, perspectives de recherché, présentation de l’appel à projet de l’association …).
Résumé rédigé par Alan Permutt
Intervenants:
Dr. Seley GHARANEI (U.of Birmingham, GB),
Dr. Annabelle CHAUSSENOT (U. Nice Sophia-Antipolis, France),
Dr. Tamara Hershey (Washington U. in Saint-Louis, USA),
Dr. Miguel Lopez De Heredia (IDIBELL and CIBERER Barcelona, Spain),
Dr. Nathalie KAYADJANIAN (Consultant for french wolfram association))
3ème session : Multidisciplinary consultations.
Résumé réidgé par Véronique Paquis
Intervenants:
Dr. Timothy BARRETT (U.of Birmingham, GB)
Dr. Bess Marshall (Washington U. in Saint-Louis, USA)
Dr. Luisa BOTELLA CUBELLS (La Inmaculada Huercal-Overa, Almeria, Spain)
Dr. Christian HAMEL (Montpellier Institute of Neurosciences, France)
1ère session : Progrès et nouvelles des projets de recherche en cours.
Résumé rédigé par Guy Lenears
Intervenants:
Dr. Lisbeth TRANEBJAERG, U. of Copenhagen, DK,
Dr. Vallo TILLMANN, U. of Taru, ESTONIA,
Dr. Delphine BONNET Inserm U1051, Montpellier, FR,
Dr. Fumihiko URANO, U. of Massachusetts, Worcester, USA.
Cette première session a abordé des aspects très variés des conséquences de l’altération de la fonction du gène WFS1 chez l’homme, la souris et les cellules.
Dr. Tranebjaerg a présenté des tableaux cliniques atypiques chez des patients porteurs de mutations dominantes et récessives dans le gène WFS1. Il en ressort essentiellement que des mutations dominantes de WFS1 peuvent induire une Atrophie Optique et/ou une Surdité Neurosensorielle pas toujours associée à un Diabète sucré. La corrélation génotype phénotype reste difficile à établir et soulève des questions sur les mécanismes physiopathologiques mis en jeu et la spécificité des organes atteints.
Les Drs Tillmann et Bonnet ont présenté des résultats sur l’analyse de deux lignées de souris récessives mutées pour le gène WFS1, la première comportant une délétion de l’exon 8, la seconde, provenant du laboratoire de Yukio Tanizawa, une délétion de l’exon 2. Les souris males Estoniennes, montrent une baisse de fertilité importante associée à un défaut primaire des tubes séminifères et à un défaut secondaire de morphologie des spermatozoïdes. Les souris japonaises ne présentent pas d’altération de l’audition, mais par contre montre une atteinte de la vision et plus particulièrement du nerf optique, puisque l’électrorétinogramme est stable, mais les potentiels évoqués visuels diminuent chroniquement avec l’âge des souris. Une troisième lignée de souris avec la mutation dominante E864K est en cours de construction au sein du laboratoire de Montpellier.
Le Dr Urano a présenté les résultats d’un screening de composés pharmacologiques sur des cellules manipulées génétiquement, permettant de visualiser le stress du réticulum endoplasmique et l’état d’oxydo-réduction, deux paramètres altérés dans le SdW. Deux molécules d’intérêt thérapeutique ont été identifiées et sont à l’étude actuellement afin de caractériser leur cible et mode d’action. L’équipe a aussi identifié un petit ARN non-codant appelé miR29b qui est sous-exprimé dans les conditions pathologiques, et qui semble impliqué dans la régulation des facteurs pro-apoptotiques CHOP, BiP et PUMA. Enfin cette équipe s’intéresse aussi à la génération de cellules pluripotentes induites (iPS) à partir de fibroblastes de patients, afin de tenter de corriger le défaut génétique lié aux mutations dans le gène WFS1, et pouvoir éventuellement après utiliser ces cellules « réparées » pour générer des cellules pancréatiques ou neuronales et ainsi restaurer les fonctions déficientes du SdW.
2ème session : Aspects neurologiques du syndrome de Wolfram (aspects cliniques, perspectives de recherché, présentation de l’appel à projet de l’association …).
Résumé rédigé par Alan Permutt
Intervenants:
Dr. Seley GHARANEI (U.of Birmingham, GB),
Dr. Annabelle CHAUSSENOT (U. Nice Sophia-Antipolis, France),
Dr. Tamara Hershey (Washington U. in Saint-Louis, USA),
Dr. Miguel Lopez De Heredia (IDIBELL and CIBERER Barcelona, Spain),
Dr. Nathalie KAYADJANIAN (Consultant for french wolfram association))
Le Dr Seley GHARANEI (Université de Birmingham, Angleterre), travaillant au sein du laboratoire du Dr Tim BARRETT, a présenté des études fonctionnelles sur un modèle cellulaire de Syndrome de Wolfram issu de cerveau humain.
Des cellules de neuroblastome déficitaires en WFS1 présentent un stress accru du réticulum endoplasmique (RE), stress qui est réduit lorsque ces cellules sont traitées par des virus exprimant des protéines chaperones visant à favoriser la maturation protéique.
Le Dr GHARANEI a montré que WFS1 stabilise la protéine ATPB1. Ces cellules ont le potentiel de rapidement remédier, comme le ferait des molécules thérapeutiques, au déficit en WFS1.
Ensuite les signes neurologiques et les relations génotype-phénotype du syndrome de Wolfram ont été présentés par le Dr Annabelle CHAUSSENOT (à vérifier) qui travaille au sein du laboratoire du Pr Véronique PAQUIS, Université de Nice Sophia-Antipolis, en France.
Le Dr CHAUSSENOT a présenté les caractéristiques neurologiques de 59 patients atteints du syndrome de Wolfram. Des symptômes neurologiques étaient présents chez 53 % des patients chez qui l’âge moyen d’apparition de ces signes était 15 ans.
Ces symptômes étaient de mauvais pronostic. Tous les patients présentaient à l’IRM une atrophie du tronc cérébral ou une atrophie cérébelleuse. Ceci a été décrit par le Dr Tamara HERSHEY qui travaille aux côtés du Dr Alan PERMUTT à l’Université de Washington dans l’état de Saint Louis, Etats-Unis.
Le Dr HERSHEY a montré que des régions du cerveau étaient particulièrement atteintes dans le syndrome de Wolfram. C’est une nouvelle observation importante mise en évidence par ces études démontrant qu’il y a des modifications significatives du volume cérébral chez les plus jeunes patients et ce quelque soit la durée de la maladie suggérant que le déficit en WSF1 serait responsable de l’altération du processus de développement neurologique.
Ces observations vont être poursuivies dans le cadre d’études longitudinales grâce à un financement du NIH.
Le Dr HERSHEY a également présenté des données de QI verbal, d’équilibre sensitif et des mesurées obtenues à partir de la nouvelle échelle de mesure WRUS d’évaluation du déficit neurologique ainsi que des données d’IRM de patients atteints de Syndrome de Wolfram.
Le Dr Miguel LOPEZ De HEREDIA, qui travaille avec le Dr Virginie NUNEZdu CIBER Enfermedades Raras Ubicación à Barcelone en Espagne, a présenté des données de l’expression du stress du RE dans des échantillons de cerveau de patients décédés du Syndrome de Wolfram. Ses observations sont très intéressantes mais préliminaires et demanderont d’être confirmées à partir de plus d’échantillons et d’échantillons contrôles.
La session a été enfin conclue par la présentation de Mme Nathalie KAYADJANIAN, consultante pour l’Association du Syndrome de Wolfram en France, qui a présenté les appels à projets 2012 de l’association. Elle a présenté l’association depuis sa création, a décrit l’objet de cet appel à projets et a souligné le besoin de constituer un groupe d’experts pour l’évaluation des projets qu’elle espère de grande pertinence et qualité scientifique.
Une discussion générale a clôturé la session. Des possibilités de collaborations ont pu être mises en évidence par les participants lors de la discussion.
 |
 |
| Seley GHARANEI | Annabelle CHAUSSENOT |
3ème session : Multidisciplinary consultations.
Résumé réidgé par Véronique Paquis
Intervenants:
Dr. Timothy BARRETT (U.of Birmingham, GB)
Dr. Bess Marshall (Washington U. in Saint-Louis, USA)
Dr. Luisa BOTELLA CUBELLS (La Inmaculada Huercal-Overa, Almeria, Spain)
Dr. Christian HAMEL (Montpellier Institute of Neurosciences, France)
La dernière session a été consacrée aux consultations pluridisciplinaires :
Par l’exposé de consultations déjà ouvertes : Tim Barrett (Birmingham), Bess Marshall (Washington) et Luisa Botella Cubells (Almeria). Il a été souligné qu'il est important d'établir une harmonisation sur les bilans pour mieux comprendre les indicateurs clés de la maladie et ses marqueurs de progression. Il apparaît essentiel de monter une telle consultation pluridisciplinaire en France entre les villes de Nice, Marseille et Montpellier.
A Montpellier, l’équipe de Christian Hamel qui mène le projet de thérapie génique de l’œil aura besoin d’une telle consultation pour l’analyse préclinique, la définition des critères d'inclusion de patients et la sélection de patients pour la base de données EURO-WABB. Un projet a été déposé, une réponse sera donnée dans les semaines à venir.
Finalement, il a été décidé que les objectifs principaux sont, pour l'avenir, de mieux comprendre l'histoire naturelle de maladie, d’organiser la collection d'échantillons (le sérum, l'urine, le sang et des fibroblastes) et leur conservation et de répondre à l’appel d’offres de l'association de Wolfram quant aux complications neurologiques de la maladie.
 |
 |
 |
| Christian HAMEL | Véronique PAQUIS | Bess MARSHALL |
Juin 2010
Nous avons organisé, la seconde réunion des chercheurs et des médecins experts du Syndrome de Wolfram, les 4 et 5 juin 2010 à Paris.
Il semble que nos initiatives aient apporté beaucoup à la communauté scientifique, ayant permis le rapprochement des experts, la mise en commun de leurs résultats et de leurs idées. Les débats furent nourris, enthousiastes et créatifs. Nous assistons à la mise en place d’un consortium international de recherche. Ce consortium devrait entreprendre des travaux de recherche fondamentale (génétique, mécanismes physiopathologiques) comme des travaux orientés vers la clinique (registre de patients, suivi médical, mise au point de thérapeutiques).
Ils ont décidé de l’harmonisation du suivi médical :
En particulier, ils se sont penchés sur la nature des examens à pratiquer, leur fréquence, la création éventuelle de centres de référence nationaux.
En plus de renforcer et d’améliorer le soutien apporté aux malades et à leurs familles, une prise en charge plus efficace permettra une meilleure connaissance de la maladie et une meilleure compréhension de son évolution.
Pour finir, ils ont présenté les projets de recherche en cours ou à venir.
De nombreuses idées et résultats ont ainsi été partagés, sur la correspondance des données génétiques et des données physiopathologiques, sur les fonctions cellulaires altérées conduisant à l’apparition des symptômes, et sur les pistes thérapeutiques envisagées.
La présentation du projet de thérapie génique de l’œil a attiré l’attention de tous, avec les premières analyses des fonctions visuelles chez des souris japonaises reproduisant les caractéristiques de la maladie. Les premiers résultats indiquent que la souris serait probablement un bon modèle pour tester l’efficacité de la thérapie génique de l’œil. Si ces résultats se confirment et sous réserve de financement, l’équipe montpelliéraine espère commencer les premiers essais sur les souris à l’automne 2010.
Ce projet a été présenté à la réunion du groupe de thérapie génique de l'oeil de l'AFM début juin 2010 :
Enfin, un jeune chercheur français a rejoint le groupe et espère pouvoir utiliser les souris dans un projet de recherche sur la composante auditive de la maladie.
Nous sommes très heureux de ces débats et des projets qui se mettent en place. L’essentiel est surtout que nos invités se sont montrés très motivés et solidaires. Des échanges de compétence et de savoir-faire voient le jour. Les contacts se sont établis et seront entretenus. Nous y veillerons.
Il semble que nos initiatives aient apporté beaucoup à la communauté scientifique, ayant permis le rapprochement des experts, la mise en commun de leurs résultats et de leurs idées. Les débats furent nourris, enthousiastes et créatifs. Nous assistons à la mise en place d’un consortium international de recherche. Ce consortium devrait entreprendre des travaux de recherche fondamentale (génétique, mécanismes physiopathologiques) comme des travaux orientés vers la clinique (registre de patients, suivi médical, mise au point de thérapeutiques).
Ils ont décidé de l’harmonisation du suivi médical :
En particulier, ils se sont penchés sur la nature des examens à pratiquer, leur fréquence, la création éventuelle de centres de référence nationaux.
En plus de renforcer et d’améliorer le soutien apporté aux malades et à leurs familles, une prise en charge plus efficace permettra une meilleure connaissance de la maladie et une meilleure compréhension de son évolution.
Pour finir, ils ont présenté les projets de recherche en cours ou à venir.
De nombreuses idées et résultats ont ainsi été partagés, sur la correspondance des données génétiques et des données physiopathologiques, sur les fonctions cellulaires altérées conduisant à l’apparition des symptômes, et sur les pistes thérapeutiques envisagées.
La présentation du projet de thérapie génique de l’œil a attiré l’attention de tous, avec les premières analyses des fonctions visuelles chez des souris japonaises reproduisant les caractéristiques de la maladie. Les premiers résultats indiquent que la souris serait probablement un bon modèle pour tester l’efficacité de la thérapie génique de l’œil. Si ces résultats se confirment et sous réserve de financement, l’équipe montpelliéraine espère commencer les premiers essais sur les souris à l’automne 2010.
Ce projet a été présenté à la réunion du groupe de thérapie génique de l'oeil de l'AFM début juin 2010 :
Enfin, un jeune chercheur français a rejoint le groupe et espère pouvoir utiliser les souris dans un projet de recherche sur la composante auditive de la maladie.
Nous sommes très heureux de ces débats et des projets qui se mettent en place. L’essentiel est surtout que nos invités se sont montrés très motivés et solidaires. Des échanges de compétence et de savoir-faire voient le jour. Les contacts se sont établis et seront entretenus. Nous y veillerons.
Octobre 2009
Grâce à la compétence et au savoir faire de l'AFM et en particulier de Mmes Picard et Kayadjanian, nous avons réuni à Paris les 3 et 4 octobre, les meilleurs spécialistes internationaux du syndrome de Wolfram.Cette réunion est une première mondiale sur cette maladie.
L'objectif de cette réunion était la mise en commun des savoirs et la mise en place d'une "feuille de route" pour définir des objectifs prioritaires dans la route vers la guérison.
Yukio Tanizawa.
Ce premier congrès international sur la maladie a été un vrai succès avec des échanges très constructifs et très prometteurs. Chacun des intervenants a présenté ses recherches. Tous, nous ont dit avoir découvert des connaissances sur le syndrome. Des groupes de travail ont été définis avec pour mission de réfléchir à un protocole de suivi international pour harmoniser les pratiques, un autre sur la mise en place d'un registre international de patients pour aider la recherche. Ces deux projets ont aussi pour but d'aider à comprendre la corrélation génotype/phénotype. Nous nous réunirons à nouveau dans 6 mois pour définir les projets de recherche à retenir. D'ores et déjà des liens sont noués, un réseau international se crée. Le Pr Guy Lenaers a présenté un projet de thérapie génétique pour l'oeil. Nous espérons pouvoir le soutenir très vite dans sa démarche, sans attendre la prochaine réunion. Nous ferons en sorte que la dynamique née ce week-end se concrétise par des projets précis.
Nous les remercions tous :
Nous les remercions tous :
De gauche à droite : Cécile Julier (France) Gema Esteban Bueno (Espagne) Sonya Fonseca (USA) Fumihiko Urano (USA) Timothy Barrett (GB) Virginia Nunes (Espagne) Christophe Orssaud (France) Samira Saadi (France) Annabelle Chaussenot (France) Nathalie Kayadjanian (France) Véronique Paquis (France) Yukio Tanizawa (Japon) Bernard vialettes (France) Guy Lenaers (France) George Halaby (Liban) Christian Hamel (France) Virginie Picard (France) Miguel Lopez De Heredia (Espagne)
Pour toutes les familles, cette réunion est la première étape qui nous permet d'espérer.
