De gauche à droite : Cécile Julier (France) Gema Esteban Bueno (Espagne) Sonya Fonseca (USA) Fumihiko Urano (USA) Timothy Barrett (GB) Virginia Nunes (Espagne) Christophe Orssaud (France) Samira Saadi (France) Annabelle Chaussenot (France) Nathalie Kayadjanian (France) Véronique Paquis (France) Yukio Tanizawa (Japon) Bernard vialettes (France) Guy Lenaers (France) George Halaby (Liban) Christian Hamel (France) Virginie Picard (France) Miguel Lopez De Heredia (Espagne)

Pour toutes les familles, cette réunion est la première étape qui nous permet d'espérer.

Les 24 et 25 octobre 2011, nous avons organisé le troisième congrès mondial sur la maladie.
Le groupe de chercheurs

1ère session : Progrès et nouvelles des projets de recherche en cours.

Résumé rédigé par Guy Lenears

Intervenants:
Dr. Lisbeth TRANEBJAERG, U. of Copenhagen, DK,
Dr. Vallo TILLMANN, U. of Taru, ESTONIA,
Dr. Delphine BONNET Inserm U1051, Montpellier, FR,
Dr. Fumihiko URANO, U. of Massachusetts, Worcester, USA.


Fumihiko URANO

2ème session : Aspects neurologiques du syndrome de Wolfram (aspects cliniques, perspectives de recherché, présentation de l’appel à projet de l’association …).

Résumé rédigé par Alan Permutt

Intervenants:
Dr. Seley GHARANEI (U.of Birmingham, GB),
Dr. Annabelle CHAUSSENOT (U. Nice Sophia-Antipolis, France),
Dr. Tamara Hershey (Washington U. in Saint-Louis, USA),
Dr. Miguel Lopez De Heredia (IDIBELL and CIBERER Barcelona, Spain),
Dr. Nathalie KAYADJANIAN (Consultant for french wolfram association))

 


3ème session : Multidisciplinary consultations.

Résumé réidgé par Véronique Paquis

Intervenants:
Dr. Timothy BARRETT (U.of Birmingham, GB)
Dr. Bess Marshall (Washington U. in Saint-Louis, USA)
Dr. Luisa BOTELLA CUBELLS (La Inmaculada Huercal-Overa, Almeria, Spain)
Dr. Christian HAMEL (Montpellier Institute of Neurosciences, France)

Bilan du 5^ème colloque international sur le Syndrome de Wolfram




Vous trouverez ci-dessous quelques-uns des points forts relevés :

6^ème colloque international & 1^ère conférence grand public

consacrés au syndrome de Wolfram

Un grand et beau succès !

Le beau temps, qui était au rendez-vous lui aussi, nous a permis d’emmener nos 37 congressistes et deux élus locaux sur un bateau qui leur a fait visiter le Golfe du Morbihan. Une pause bien méritée pendant ces deux jours de travail intensif.






La Bretagne à l’origine d’un magnifique parcours médico-scientifique  – Comme l’a rappelé N. Le Floch, Vice-Présidente Recherche, lors de son discours d’ouverture du colloque, les racines bretonnes de l’association sont profondes. Sans les extraordinaires soutiens locaux et l’énergie déployée par les bénévoles de cette région, l’association n’aurait jamais pu en arriver là où elle est aujourd’hui. Après presque dix ans d’activité, ses réalisations sont nombreuses. Toutefois, on ne peut pas ralentir en si bon chemin ! Aujourd’hui, l’objectif est que la communauté Wolfram, unifiée autour d’objectifs communs, accélère encore le pas car les progrès obtenus, certes inimaginables il y a quelques années, ne permettent pas encore aujourd’hui de soigner définitivement les enfants et les adultes affectés par la maladie.

Les ressorts cellulaires et moléculaires de la maladie sont patiemment décryptés – De nombreuses présentations ont été faites au cours du colloque pour disséquer les mécanismes du syndrome de Wolfram. Force est de constater qu’il reste encore aujourd’hui beaucoup de zones d’ombre dans les causes cellulaires de la maladie. Mais les connaissances progressent ! Ainsi, B. Delprat de Montpellier a fait part d’une nouvelle découverte qui montre que dans le syndrome de Wolfram, la bonne communication entre deux compartiments cellulaires importants entre autres pour la synthèse des protéines et la production d’énergie est empêchée. Cette découverte est importante car elle permet de mieux cerner le rôle de la Wolframine, protéine dont le déficit, entraînant la mort cellulaire, est la signature du syndrome de Wolfram de type 1.

Les critères permettant de quantifier la progression clinique de la maladie se précisent – Les connaissances sur le développement de la maladie humaine avancent. C’est important d’une part pour mieux décrire la pathologie et mieux soigner les malades, mais c’est également important lors d’essais cliniques, quand les médecins ont besoin de critères mesurables pour décrire l’effet d’un médicament sur l’état de leurs patients. Une session entière du colloque a donc été consacrée à cette thématique. La présentation qui a le plus particulièrement retenu notre intérêt est celle de T. Hershey (Université Washington, USA) qui a mis en évidence, chez des patients, et par imagerie médicale, une diminution significative et reproductible du volume d’une région du cerveau impliquée notamment dans la motricité et les fonctions autonomes (digestives, respiratoires, cardiaques, et glandulaires). Cette altération pourrait expliquer plusieurs des symptômes se déclarant au cours de la maladie.

La caractérisation des médicaments candidats se poursuit activement et de nouvelles pistes se dévoilent… – Comme nous l’avions déjà annoncé, plusieurs programmes thérapeutiques sont en cours. A Montpellier, la mise au point de la thérapie génique oculaire progresse, et les derniers résultats, obtenus chez un modèle de souris sont encourageants quoique non conclusifs (J. Jagodzinska). Des travaux supplémentaires, qui s’étaleront sur une bonne année, sont encore nécessaires. Aux Etats-Unis et en Grande-Bretagne, deux programmes thérapeutiques sont sur le point d’aboutir à des essais cliniques (F. Urano ; T. Barrett). La date de démarrage de ces essais n’est pas connue avec précision, car les étapes réglementaires et logistiques nécessaires avant de lancer le recrutement des patients sont multiples, sans compter que des fonds importants doivent être levés pour les organiser. Une étape essentielle vient toutefois d’être franchie : les deux médicaments candidats ont obtenu la désignation médicament orphelin, une condition indispensable pour lancer des études chez l’homme.

Enfin, les chercheurs ne s’arrêtent pas là. Aux Etats-Unis et à Montpellier, de nouvelles pistes sont à l’étude.

Les soins s’organisent – C’est chose faite depuis novembre 2015! Le professeur Orssaud a fait part lors du colloque de l’ouverture, à Paris, de la première consultation pluridisciplinaire entièrement consacrée au syndrome de Wolfram.

Un réseau mondial de collaborations se tisse – Depuis notre premier colloque en 2009, de nombreuses collaborations se sont mises en place entre les différents laboratoires et consultations du monde entier qui se consacrent à la prise en charge médicale et à la recherche sur le syndrome de Wolfram. Ces collaborations ne font que se renforcer à l’approche des essais thérapeutiques. Mais la dynamique créée par les chercheurs et les médecins est également en train de s’organiser entre représentants de malades. En effet, des associations belge et italienne tout nouvellement créées sont venues renforcer un réseau déjà composé d’une dizaine d’autres. L’ensemble des associations se réunira dans le courant de l’automne, vraisemblablement à Paris, pour discuter d’actions communes.



Les soutiens se renforcent – En marge du colloque scientifique, l’association a organisé une conférence grand public le mardi 28 juin au soir. Le programme en a été très riche, et les 150 personnes de l’auditoire, dont de nombreux bénévoles, ont ainsi pu entendre de vive voix ceux qui font la Communauté Wolfram : familles, malades, chercheurs, soutiens et partenaires, qui sont venus partager avec le public les raisons de leur engagement, leurs projets et leurs espoirs. Aux dire des personnes présentes, la soirée a été un moment fort en émotion, de grande qualité, où il a été possible de toucher du doigt ce qu’est une maladie rare et entendre des chercheurs de haut niveau. Nous ne doutons pas que cette soirée, à la fois grave et festive, contribuera au renforcement de nos forces vives !

Mais il reste encore beaucoup de chemin à parcourir… – Le développement de médicaments efficaces et sûrs nécessite un très long chemin semé d’embûches, et malgré la qualité et l’intensité des travaux actuellement menés, les résultats encourageants obtenus, il n’est pas encore possible de dire si un des médicaments candidats actuellement identifié pourra un jour sinon guérir définitivement de la maladie, du moins soulager les personnes atteintes du syndrome de Wolfram. Par conséquent, il est important de ne pas relâcher les efforts. Il faut continuer à soutenir les travaux en cours, les renforcer, mais également prévoir d’autres projets en parallèle, porteurs de nouvelles pistes. Des initiatives susceptibles d’enrichir la connaissance de la maladie et la découverte de stratégies thérapeutiques alternatives sont indispensables, afin de garantir la victoire sur la maladie. Pour y contribuer, l’association ambitionne l’organisation d’un nouvel appel à projets dans les mois à venir. Elle multiplie les efforts pour lever les fonds nécessaires, et elle a besoin pour cela de toutes les énergies disponibles.

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Compte-rendu du 7ème congrès scientifique international

 dédié au syndrome de Wolfram

 

 Nous progressons dans le déchiffrage des mécanismes touchant le système nerveux grâce à de nouveaux modèles cellulaires et animaux…

 Les efforts de modélisation de la maladie dans des cellules isolées ou chez l’animal sont importants. D’une part pour faciliter la compréhension des mécanismes pathogènes et d’autre part pour étudier la capacité de médicaments candidats à modifier ces mécanismes.

 Les projets présentés lors du congrès nous ont permis de suivre le fil des dérégulations observées dans le système nerveux. Ainsi, une mutation du gène WFS1 entraîne une déficience en protéine Wolframine qui se traduit, entre autres perturbations, par un mauvais fonctionnement des mitochondries, petits compartiments cellulaires essentiels à la production de l’énergie nécessaire aux cellules nerveuses (Dr Allen KAASIK). Bien que cela n’ait pas été démontré formellement, il est possible d’imaginer que cette dysfonction mitochondriale pourrait au moins en partie contribuer à l’altération du développement des neurones qui grandissent à partir de cellules souches induites en formant des structures spécifiques au syndrome de Wolfram dites « en faisceaux » ( Dr Laetitia AUBRY). Ce qui est intéressant, c’est que lorsque l’on permet à ces cellules de fabriquer de nouveau une Wolframine fonctionnelle, ou lorsqu’on les traite avec le médicament découvert par le professeur Timothy BARRETT (qui sera testé dans l’essai clinique européen), les cellules nerveuses retrouvent un fonctionnement et une apparence comparable à celle des cellules contrôles (processus pathogène réversible).

 
Le poisson zèbre, nouveau top-modèle de la recherche sur le syndrome de Wolfram, introduit par le Dr Patrick YU-WAI-MAN

 Ces diverses dérégulations du fonctionnement et du développement des cellules nerveuses trouvent leur corollaire dans les symptômes neurologiques et neurosensoriels observés chez des rongeurs (souris et rats) mimant le syndrome de Wolfram : déficience visuelle, altération des fonctions auditives, modification de certaines structures du cerveau (Jessie VAN HOUCKE, Benjamin DELPRAT, Anton TERASMAA). Ces observations sont en outre récapitulées chez le poisson zèbre, un animal qui, s’il paraît lointain de l’être humain possède des caractéristiques idéales pour étudier le développement de la maladie : une forte homologie génétique avec l’homme et une grande flexibilité expérimentale. Chez le poisson zèbre, la perte d’une protéine Wolframine fonctionnelle entraîne une diminution des fonctions visuelles, une altération de la morphologie de l’oreille, un changement de la structure des neurones, tout ceci découlant vraisemblablement de l’altération des fonctions mitochondriales. Ces résultats indiquent que le poisson zèbre permet de modéliser fidèlement la maladie humaine et qu’il pourra être utilisé ultérieurement pour tester de nouveaux composés pharmaceutiques.

 Nous progressons dans la description génétique et clinique de la maladie

 Chez l’homme, les troubles neurologiques sont prépondérants. C’est pour cette raison que le professeur Tamara HERSHEY a poussé ses investigations sur le système nerveux des personnes atteintes du syndrome de Wolfram, en utilisant l’imagerie cérébrale. Elle a ainsi pu confirmer la présence d’anomalies structurelles précoces dans certaines régions du cerveau des malades. Selon les régions considérées, un processus neuro-développemental anormal et/ou un processus neurodégénératif seraient à l’œuvre. Certaines de ces modifications morphologiques sont certainement à relier, entre autres symptômes, à d’importants et fréquents troubles du sommeil observés chez les malades (professeur Marie-Pia D’ORTHO). Des études complémentaires avec enregistrement du sommeil sont en cours pour en déterminer les causes et pour identifier les meilleurs modes d’intervention possibles.

 Les autres présentations cliniques se sont attachées à décrire les composantes génétiques de certaines formes du syndrome de Wolfram et les différents troubles associés à la maladie. Le Dr David ZANGEN a présenté l’existence d’une mutation fondatrice du gène CisD2 chez des familles palestiniennes non apparentées. De son côté, le Dr Annabelle CHAUSSENOT a décrit le cas de patients ayant une mutation de novo du gène WFS1 (nouvelle mutation présente chez le sujet mais pas chez ses parents) qui entraîne le développement de symptômes très précoces (dès la naissance ; on parle de forme congénitale) et très sévères de la maladie. Au niveau clinique, une haute fréquence d’anomalies de la cornée a été observée chez des patients polonais (professeur Wojciech MLYNARSKI). En outre, des dysfonctions sexuelles chez des patients masculins et féminins sont aussi très souvent observées nécessitant parfois chez le sujet masculin des traitements hormonaux substitutifs pour pallier à une fertilité diminuée (Dr Julia ROHAYEM). Comme on peut s’y attendre, le syndrome de Wolfram, pathologie complexe affectant l’autonomie des personnes, a un impact important sur la qualité de vie des malades et mais aussi de leurs aidants (Mme Dyanne RUIZ-CASTANEDA & Dr Gema ESTEBAN-BUENO).

 Nous développons les mesures de l’évolution de la maladie nécessaires aux essais thérapeutiques

 Les biomarqueurs sont des caractéristiques physiologiques, pathologiques ou anatomiques qui peuvent être mesurées de manière automatisée et utilisées comme des indicateurs de processus biologiques, de processus pathologiques ou de réponse à une intervention thérapeutique. Sans biomarqueurs fiables, il est impossible d’évaluer correctement l’efficacité d’un nouveau médicament chez l’homme. Leur découverte est donc essentielle, alors que les essais cliniques commencent à se mettre en place. C’est pour cela qu’en 2017, l’Association du syndrome de Wolfram s’est associée à la Fondation Snow et à la Fondation Eye Hope pour financer un projet coordonné par le professeur Timothy BARRETT entièrement dédié à la découverte de biomarqueurs.

 Lors du congrès, le professeur BARRETT est longuement revenu sur ce projet, et le professeur Wojciech MLYNARSKI a exposé ses propres résultats. Nos scientifiques se sont penchés sur trois types de biomarqueurs :

 

• Les biomarqueurs cliniques : examens réalisés lors des consultations hospitalières telles que mesures de l’acuité visuelle, imagerie cérébrale, tests neurologiques,
  
  
• Les biomarqueurs sanguins : plusieurs molécules produites par l’organisme et présentes dans le sérum des patients. La production de ces molécules résulte de processus à l’œuvre dans le syndrome de Wolfram (apoptose, neuro-dégénérescence, métabolisme).
  
  
• Les biomarqueurs rendant compte du vécu du patient : ils sont basés sur l’évaluation par le patient de l’efficacité d’un nouveau traitement (impact sur sa qualité de vie par exemple).
  
  

 Les travaux de découverte de biomarqueurs sont en bonne voie, et les chercheurs espèrent obtenir prochainement des mesures fiables qu’ils pourront utiliser pour évaluer la pertinence des nouveaux traitements actuellement à l’étude.

 Au moment où l’essai clinique américain sur le syndrome de Wolfram livre ses premiers résultats, de nouvelles pistes thérapeutiques sont placées sous le microscope….

 Il est possible de s’attaquer à la maladie de plusieurs manières : soit en utilisant des médicaments conventionnels, souvent molécules chimiques de petite taille, existant déjà pour traiter d’autres pathologies (on parle de médicaments repositionnés) ou créés spécifiquement pour la maladie, soit en ayant recours à ce que l’on appelle des thérapies innovantes qui consistent à utiliser des molécules normalement produites par l’organisme mais qui font défaut chez le malade (par exemple pour restaurer la présence d’une protéine Wolframine fonctionnelle). Les chercheurs s’intéressent aux deux stratégies. Ce sont donc sept projets thérapeutiques qui ont été présentés lors du congrès de Paris, chacun à un stade différents du parcours de développement d’un médicament.

   
Etat d’avancement indicatif des principaux projets de recherche thérapeutique sur le syndrome de Wolfram

 Du côté des interventions conventionnelles, plusieurs programmes à différents degrés d’avancement sur le chemin du médicament ont été présentés (apparaissant ci-dessous dans l’ordre de leur avancement):

 

• Le Dr Cécile DELETTRE a présenté un tout nouveau projet concernant une nouvelle molécule qui n’est pas encore disponible sur le marché et qui est actuellement étudiée pour sa capacité à promouvoir la survie des cellules ganglionnaires de la rétine et la régénération du nerf optique.
  
  
• Les agonistes au Glucagon-like protein 1 représentent une classe de médicaments dont certains sont déjà utilisés en clinique pour traiter le diabète sucré. La littérature décrit également leur possible effet neuroprotecteur. Différents intervenants au congrès ont testé leur potentiel pour traiter le syndrome de Wolfram (Jessie VAN HOUCKE, Anton TERASMAA, Mariana IGOILLO-ESTEVE, Yukio TANIZAWA). Les expériences réalisées montrent que ces médicaments ont un potentiel pour améliorer les paramètres pancréatiques et des premiers résultats suggèrent également une amélioration de certains paramètres visuels.
  
  
• L’essai clinique américain de Phase I coordonné par le professeur Fumihiko URANO a débuté et consiste à tester un médicament déjà utilisé en clinique pour d’autres indications (spasticité ou hyperthermie maligne). A ce jour, 21 patients ont été enrôlés dans l’essai et différents paramètres ont été mesurés : innocuité et efficacité sur les paramètres pancréatiques et visuels. Cependant les premiers résultats semblent mitigés car pour le moment, seules les fonctions pancréatiques semblent améliorées et pas la vision. De nouvelles molécules agissant de manière similaire sont en cours d’investigation.
  
  
• L’essai clinique européen de Phase II monté par le professeur Timothy BARRETT, consiste à évaluer l’efficacité, chez les patients atteints d’un syndrome de Wolfram, d’un médicament déjà utilisé en clinique pour traiter l’épilepsie. Les médecins s‘attendent à ce qu’il freine la progression de la maladie. L’essai clinique, consistera à évaluer l’innocuité, mais aussi l’effet du médicament sur la vision et le cerveau. Il devrait débuter en Europe à l’automne 2018.
  
  

 Du côté des thérapies innovantes, trois projets ambitieux ont été présentés (par ordre de progression) :

 

• Le professeur Catherine VERFAILLIE se propose d’utiliser la technologie dite des CrispR-Cas9 pour intervenir directement sur le gène WFS1 pour corriger ses mutations, notamment dans les cellules ganglionnaires de la rétine. La faisabilité de cette stratégie est à l’étude.
  
  
• Le professeur Fumihiko URANO est revenu sur son projet utilisant le facteur neurotrophique MANF dont il avait déjà fait état lors du dernier congrès à Vannes. MANF (une petite protéine sécrétée naturellement par l’organisme) exerce un rôle protecteur favorisant la survie des cellules nerveuses. D’après des résultats préliminaires, l’injection de MANF à des souris « Wolfram » par une technologie de thérapie génique empêcherait la perte d’acuité visuelle. Ces résultats nécessitent d’être enrichis.
  
  
• Le Dr Cécile DELETTRE a présenté l’ensemble des résultats obtenus sur la souris « Wolfram » traitée par thérapie génique oculaire. Elle a réussi à démontrer que l’injection d’un gène non muté permet tout à la fois de réduire la progression de la perte visuelle, améliore la structure du nerf optique et favoriserait même l’amélioration de l’acuité visuelle chez les animaux « Wolfram », bien que ceci reste à confirmer définitivement.
  
  

 Les scientifiques ont mentionné d’autres projets qu’ils ont, mais qui n’ont pas encore démarré. Comme on peut s’y attendre, leur lancement dépendra de leur capacité à trouver des financements suffisants et sur le long terme. C’est notre rôle à nous, association de malades, de les aider en ce sens. Continuons à nous mobiliser pour poursuivre l’organisation de ces rendez-vous scientifiques tant attendus par tous et pour trouver les fonds indispensables à la réalisation de tous les projets susceptibles de soulager et guérir nos malades.

 Virginie Picard, le 29 juin 2018

 Compte rendu complet sous format PDF : Ici