Les colloques

Tous les 18 mois environ, l’Association organise des colloques scientifiques internationaux. Son objectif est de rapprocher l’ensemble des chercheurs, médecins et représentants associatifs afin de discuter des recherches en cours, des lacunes dans les connaissances, des projets à monter et favoriser la collaboration entre tous les acteurs.

A chaque colloque, nous abordons en particulier les thématiques suivantes : la génétique, les mécanismes pathologiques, la recherche de traitements, les essais cliniques, la prise en charge médicale.

Vous trouverez ci-dessous les comptes rendus des colloques année après année :

CONGRES INTERNATIONAUX DE CHERCHEURS ET DE CLINICIENS ORGANISES PAR L'ASSOCIATION

Octobre 2009

Grâce à la compétence et au savoir faire de l'AFM et en particulier de Mmes Picard et Kayadjanian, nous avons réuni à Paris les 3 et 4 octobre, les meilleurs spécialistes internationaux du syndrome de Wolfram.Cette réunion est une première mondiale sur cette maladie.

L'objectif de cette réunion était la mise en commun des savoirs et la mise en place d'une "feuille de route" pour définir des objectifs prioritaires dans la route vers la guérison.

 Timothy Barrett.


Yukio Tanizawa.

Ce premier congrès international sur la maladie a été un vrai succès avec des échanges très constructifs et très prometteurs. Chacun des intervenants a présenté ses recherches. Tous, nous ont dit avoir découvert des connaissances sur le syndrome. Des groupes de travail ont été définis avec pour mission de réfléchir à un protocole de suivi international pour harmoniser les pratiques, un autre sur la mise en place d'un registre international de patients pour aider la recherche. Ces deux projets ont aussi pour but d'aider à comprendre la corrélation génotype/phénotype. Nous nous réunirons à nouveau dans 6 mois pour définir les projets de recherche à retenir. D'ores et déjà des liens sont noués, un réseau international se crée. Le Pr Guy Lenaers a présenté un projet de thérapie génétique pour l'oeil. Nous espérons pouvoir le soutenir très vite dans sa démarche, sans attendre la prochaine réunion. Nous ferons en sorte que la dynamique née ce week-end se concrétise par des projets précis.

Nous les remercions tous :



De gauche à droite : Cécile Julier (France) Gema Esteban Bueno (Espagne) Sonya Fonseca (USA) Fumihiko Urano (USA) Timothy Barrett (GB) Virginia Nunes (Espagne) Christophe Orssaud (France) Samira Saadi (France) Annabelle Chaussenot (France) Nathalie Kayadjanian (France) Véronique Paquis (France) Yukio Tanizawa (Japon) Bernard vialettes (France) Guy Lenaers (France) George Halaby (Liban) Christian Hamel (France) Virginie Picard (France) Miguel Lopez De Heredia (Espagne)

Pour toutes les familles, cette réunion est la première étape qui nous permet d'espérer.

Juin 2010

Nous avons organisé, la seconde réunion des chercheurs et des médecins experts du Syndrome de Wolfram, les 4 et 5 juin 2010 à Paris.

Il semble que nos initiatives aient apporté beaucoup à la communauté scientifique, ayant permis le rapprochement des experts, la mise en commun de leurs résultats et de leurs idées. Les débats furent nourris, enthousiastes et créatifs. Nous assistons à la mise en place d’un consortium international de recherche. Ce consortium devrait entreprendre des travaux de recherche fondamentale (génétique, mécanismes physiopathologiques) comme des travaux orientés vers la clinique (registre de patients, suivi médical, mise au point de thérapeutiques).

Lors de la réunion, nos experts se sont accordés sur les critères communs à la mise en liaison des registres américains, européens et asiatiques. Les registres ont pour but de mieux connaître la pathologie et à terme de recenser un maximum de personnes atteintes par le syndrome dans le monde. La définition de critères communs à tous les registres facilitera le recoupement et l’analyse des données cliniques et l’identification des patients susceptibles d’être conviés à participer à des essais thérapeutiques.

Ils ont décidé de l’harmonisation du suivi médical :


En particulier, ils se sont penchés sur la nature des examens à pratiquer, leur fréquence, la création éventuelle de centres de référence nationaux.

En plus de renforcer et d’améliorer le soutien apporté aux malades et à leurs familles, une prise en charge plus efficace permettra une meilleure connaissance de la maladie et une meilleure compréhension de son évolution.

Pour finir, ils ont présenté les projets de recherche en cours ou à venir.


De nombreuses idées et résultats ont ainsi été partagés, sur la correspondance des données génétiques et des données physiopathologiques, sur les fonctions cellulaires altérées conduisant à l’apparition des symptômes, et sur les pistes thérapeutiques envisagées.

La présentation du projet de thérapie génique de l’œil
a attiré l’attention de tous, avec les premières analyses des fonctions visuelles chez des souris japonaises reproduisant les caractéristiques de la maladie. Les premiers résultats indiquent que la souris serait probablement un bon modèle pour tester l’efficacité de la thérapie génique de l’œil. Si ces résultats se confirment et sous réserve de financement, l’équipe montpelliéraine espère commencer les premiers essais sur les souris à l’automne 2010.


Ce projet a été présenté à la réunion du groupe de thérapie génique de l'oeil de l'AFM début juin 2010 :

Enfin, un jeune chercheur français a rejoint le groupe et espère pouvoir utiliser les souris dans un projet de recherche sur la composante auditive de la maladie.

Nous sommes très heureux de ces débats et des projets qui se mettent en place.
L’essentiel est surtout que nos invités se sont montrés très motivés et solidaires. Des échanges de compétence et de savoir-faire voient le jour. Les contacts se sont établis et seront entretenus. Nous y veillerons.


 

Octobre 2011

Les 24 et 25 octobre 2011, nous avons organisé le troisième congrès mondial sur la maladie.
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Le groupe de chercheurs

1ère session : Progrès et nouvelles des projets de recherche en cours.

Résumé rédigé par Guy Lenears


Intervenants:
Dr. Lisbeth TRANEBJAERG, U. of Copenhagen, DK,
Dr. Vallo TILLMANN, U. of Taru, ESTONIA,
Dr. Delphine BONNET Inserm U1051, Montpellier, FR,
Dr. Fumihiko URANO, U. of Massachusetts, Worcester, USA.


Cette première session a abordé des aspects très variés des conséquences de l’altération de la fonction du gène WFS1 chez l’homme, la souris et les cellules.
Dr. Tranebjaerg a présenté des tableaux cliniques atypiques chez des patients porteurs de mutations dominantes et récessives dans le gène WFS1. Il en ressort essentiellement que des mutations dominantes de WFS1 peuvent induire une Atrophie Optique et/ou une Surdité Neurosensorielle pas toujours associée à un Diabète sucré. La corrélation génotype phénotype reste difficile à établir et soulève des questions sur les mécanismes physiopathologiques mis en jeu et la spécificité des organes atteints.
Les Drs Tillmann et Bonnet ont présenté des résultats sur l’analyse de deux lignées de souris récessives mutées pour le gène WFS1, la première comportant une délétion de l’exon 8, la seconde, provenant du laboratoire de Yukio Tanizawa, une délétion de l’exon 2. Les souris males Estoniennes, montrent une baisse de fertilité importante associée à un défaut primaire des tubes séminifères et à un défaut secondaire de morphologie des spermatozoïdes. Les souris japonaises ne présentent pas d’altération de l’audition, mais par contre montre une atteinte de la vision et plus particulièrement du nerf optique, puisque l’électrorétinogramme est stable, mais les potentiels évoqués visuels diminuent chroniquement avec l’âge des souris. Une troisième lignée de souris avec la mutation dominante E864K est en cours de construction au sein du laboratoire de Montpellier.
Le Dr Urano a présenté les résultats d’un screening de composés pharmacologiques sur des cellules manipulées génétiquement, permettant de visualiser le stress du réticulum endoplasmique et l’état d’oxydo-réduction, deux paramètres altérés dans le SdW. Deux molécules d’intérêt thérapeutique ont été identifiées et sont à l’étude actuellement afin de caractériser leur cible et mode d’action. L’équipe a aussi identifié un petit ARN non-codant appelé miR29b qui est sous-exprimé dans les conditions pathologiques, et qui semble impliqué dans la régulation des facteurs pro-apoptotiques CHOP, BiP et PUMA. Enfin cette équipe s’intéresse aussi à la génération de cellules pluripotentes induites (iPS) à partir de fibroblastes de patients, afin de tenter de corriger le défaut génétique lié aux mutations dans le gène WFS1, et pouvoir éventuellement après utiliser ces cellules « réparées » pour générer des cellules pancréatiques ou neuronales et ainsi restaurer les fonctions déficientes du SdW.

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Fumihiko URANO

2ème session : Aspects neurologiques du syndrome de Wolfram (aspects cliniques, perspectives de recherché, présentation de l’appel à projet de l’association …).

Résumé rédigé par Alan Permutt

Intervenants:
Dr. Seley GHARANEI (U.of Birmingham, GB),
Dr. Annabelle CHAUSSENOT (U. Nice Sophia-Antipolis, France),
Dr. Tamara Hershey (Washington U. in Saint-Louis, USA),
Dr. Miguel Lopez De Heredia (IDIBELL and CIBERER Barcelona, Spain),
Dr. Nathalie KAYADJANIAN (Consultant for french wolfram association))

Le Dr Seley GHARANEI (Université de Birmingham, Angleterre), travaillant au sein du laboratoire du Dr Tim BARRETT, a présenté des études fonctionnelles sur un modèle cellulaire de Syndrome de Wolfram issu de cerveau humain.
Des cellules de neuroblastome déficitaires en WFS1 présentent un stress accru du réticulum endoplasmique (RE), stress qui est réduit lorsque ces cellules sont traitées par des virus exprimant des protéines chaperones visant à favoriser la maturation protéique.
Le Dr GHARANEI a montré que WFS1 stabilise la protéine ATPB1. Ces cellules ont le potentiel de rapidement remédier, comme le ferait des molécules thérapeutiques, au déficit en WFS1.
Ensuite les signes neurologiques et les relations génotype-phénotype du syndrome de Wolfram ont été présentés par le Dr Annabelle CHAUSSENOT (à vérifier) qui travaille au sein du laboratoire du Pr Véronique PAQUIS, Université de Nice Sophia-Antipolis, en France.
Le Dr CHAUSSENOT a présenté les caractéristiques neurologiques de 59 patients atteints du syndrome de Wolfram. Des symptômes neurologiques étaient présents chez 53 % des patients chez qui l’âge moyen d’apparition de ces signes était 15 ans.
Ces symptômes étaient de mauvais pronostic. Tous les patients présentaient à l’IRM une atrophie du tronc cérébral ou une atrophie cérébelleuse. Ceci a été décrit par le Dr Tamara HERSHEY qui travaille aux côtés du Dr Alan PERMUTT à l’Université de Washington dans l’état de Saint Louis, Etats-Unis.
Le Dr HERSHEY a montré que des régions du cerveau étaient particulièrement atteintes dans le syndrome de Wolfram. C’est une nouvelle observation importante mise en évidence par ces études démontrant qu’il y a des modifications significatives du volume cérébral chez les plus jeunes patients et ce quelque soit la durée de la maladie suggérant que le déficit en WSF1 serait responsable de l’altération du processus de développement neurologique.
Ces observations vont être poursuivies dans le cadre d’études longitudinales grâce à un financement du NIH.
Le Dr HERSHEY a également présenté des données de QI verbal, d’équilibre sensitif et des mesurées obtenues à partir de la nouvelle échelle de mesure WRUS d’évaluation du déficit neurologique ainsi que des données d’IRM de patients atteints de Syndrome de Wolfram.
Le Dr Miguel LOPEZ De HEREDIA, qui travaille avec le Dr Virginie NUNEZdu CIBER Enfermedades Raras Ubicación à Barcelone en Espagne, a présenté des données de l’expression du stress du RE dans des échantillons de cerveau de patients décédés du Syndrome de Wolfram. Ses observations sont très intéressantes mais préliminaires et demanderont d’être confirmées à partir de plus d’échantillons et d’échantillons contrôles.
La session a été enfin conclue par la présentation de Mme Nathalie KAYADJANIAN, consultante pour l’Association du Syndrome de Wolfram en France, qui a présenté les appels à projets 2012 de l’association. Elle a présenté l’association depuis sa création, a décrit l’objet de cet appel à projets et a souligné le besoin de constituer un groupe d’experts pour l’évaluation des projets qu’elle espère de grande pertinence et qualité scientifique.
Une discussion générale a clôturé la session. Des possibilités de collaborations ont pu être mises en évidence par les participants lors de la discussion.


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Seley GHARANEI Annabelle CHAUSSENOT
 


3ème session : Multidisciplinary consultations.

Résumé réidgé par Véronique Paquis

Intervenants:
Dr. Timothy BARRETT (U.of Birmingham, GB)
Dr. Bess Marshall (Washington U. in Saint-Louis, USA)
Dr. Luisa BOTELLA CUBELLS (La Inmaculada Huercal-Overa, Almeria, Spain)
Dr. Christian HAMEL (Montpellier Institute of Neurosciences, France)

La dernière session a été consacrée aux consultations pluridisciplinaires :
Par l’exposé de consultations déjà ouvertes : Tim Barrett (Birmingham), Bess Marshall (Washington) et Luisa Botella Cubells (Almeria). Il a été souligné qu'il est important d'établir une harmonisation sur les bilans pour mieux comprendre les indicateurs clés de la maladie et ses marqueurs de progression. Il apparaît essentiel de monter une telle consultation pluridisciplinaire en France entre les villes de Nice, Marseille et Montpellier.
A Montpellier, l’équipe de Christian Hamel qui mène le projet de thérapie génique de l’œil aura besoin d’une telle consultation pour l’analyse préclinique, la définition des critères d'inclusion de patients et la sélection de patients pour la base de données EURO-WABB. Un projet a été déposé, une réponse sera donnée dans les semaines à venir.
Finalement, il a été décidé que les objectifs principaux sont, pour l'avenir, de mieux comprendre l'histoire naturelle de maladie, d’organiser la collection d'échantillons (le sérum, l'urine, le sang et des fibroblastes) et leur conservation et de répondre à l’appel d’offres de l'association de Wolfram quant aux complications neurologiques de la maladie.


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Christian HAMEL Véronique PAQUIS Bess MARSHALL

Mai 2013

Les 2 et 3 mai 2013, nous avons organisé le quatrième congrès mondial sur la maladie.

workshop 2013

Résultats des projets de recherche présentés à la conférence en Octobre 2011. Les avancées décrites sont les suivantes :


- 1/3 des patients SW japonais n’a pas de mutation dans le gène codant la wolframine. Des mutations responsables de ces cas de SW sont recherchées sur d’autres gènes.
- Bilan des atteintes neurologiques chez les patients atteints de SW : vision des couleurs et identification de l’odeur altérées, pas de déficits cognitifs mais anxiété et dépression, problème de démarche et d’équilibre. Ces anomalies seraient dues à un défaut de développement du cerveau.
- La délétion expérimentale du gène codant la wolframine dans une lignée de cellules beta du pancréas a permis d’avancer sur la compréhension du mécanisme d’action de la wolframine. En absence de wolframine, le métabolisme du calcium et la maturation de la pro-insuline en insuline sont altérés.
- L’étude des relations entre les mutations sur l’ADN des patients et les caractéristiques de la maladie pourrait permettre de développer une méthode prédictive du développement de la maladie vers le diabète ou l’atrophie optique.
- Un modèle expérimental chez la souris a montré que la délétion de l’exon 2 du gène codant la wolframine ne conduit pas à la surdité et ne semble pas avoir d’effet sur la vision. Les effets de la délétion de l’exon 8 sont en cours d’étude.
- La calpaine-2 joue un rôle dans la mort des cellules du pancréas et les cellules neuronales. La calpaine 2 est suractivée et son substrat la caspase-12 est augmenté chez les patients SW. Ces molécules pourraient être de nouvelles cibles thérapeutiques.

Nouvelles collaborations :

1) Fondation Maladies rares
Cette fondation (http://fondation-maladiesrares.org) a pour but d’améliorer la compréhension et le traitement de maladies rares. Elle a été créée en réponse au 2ème plan sur les maladies rares lancé par le Ministère de la santé et est financée par le Ministère de la recherche. Sa vocation est le financement de projets de recherche sur le sujet.
2) Phenocell
Phenocell est une entreprise issue du projet I-STEM (Institut des cellules souches pour le traitement et l'étude des maladies monogéniques). Phenocell est en charge de développer et de produire des cellules souches à façon dans des conditions contrôlées, définies et validées.

Table ronde - Discussion :

1) Compréhension de la biologie de la protéine wolframine
Une anomalie de la protéine wolframine est à l’origine du syndrome de Wolfram. Pour cette raison, les recherches sur la fonction de cette protéine sont développées. La wolframine est localisée dans le réticulum endoplasmique. Cette localisation suggère que la fonction de la wolframine pourrait être de réguler le calcium, les mouvements et la maturation des protéines dans la cellule et de contrôler le trafic des ions Calcium et Sodium dans la cellule.
Il faudrait : 1 - élaborer un model animal qui reproduirait la maladie humaine et 2 - mieux décrire les anomalies observées dans les vésicules contenant les neurotransmetteurs dans les cellules beta du pancréas.
2) Développement de nouveaux biomarqueurs pour améliorer la prise en charge de SW
Il n’existe pas de biomarqueurs fiables (cliniques, biochimiques ou d’imagerie) qui reflètent l’histoire naturelle de la maladie et puissent permettre le suivi d’une thérapie. Le seul marqueur utilisé est une échelle des complications neurologiques (Washington Unified Rating Scale, WURS) mais il n’est pas validé par tous les centres de soins.
Dans le domaine clinique, il faudrait définir des critères de progression de la maladie qui prennent en compte la neurologie, l’ophtalmologie l’endocrinologie et la qualité de la vie des patients. Plus précisément, il faudrait valider le marqueur WURS en augmentant le nombre de centres, établir un protocole commun pour l’OCT (Optical Coherent Thomography) qui mesure l’épaisseur de la rétine.
Dans le domaine de la recherche, il faudrait répondre aux questions suivantes :
- Doit-on construire une banque de sérums prélevés à différents temps de la maladie qui permettrait de suivre l’évolution de certains marqueurs ? Les conditions de prélèvement devraient alors être précisées.
- Doit-on définir et standardiser les prélèvements de tissus (sérum, urine, peau) ?
- Doit-on mesurer la fonctionnalité des cellules beta du pancréas au cours de la maladie ?
Différentes mutations du gène codant la wolframine sont associées à SW. Il faudrait définir un test fonctionnel qui permette d’analyser les conséquences de chacune des mutations sur la fonction de la protéine.
3) Développement de nouveaux traitements
Fumi Urano pense que le syndrome de Wolfram commence par un défaut de la fonction du réticulum endoplasmique (ER) qui conduit à un défaut du taux de calcium et une augmentation du taux de certaines protéines qui conduisent à la mort cellulaire. Les stratégies thérapeutiques seraient d’empêcher la fuite de calcium du réticulum endoplasmique pour bloquer in fine la mort cellulaire. Deux médicaments ciblant ce processus, sont en cours d’investigation.
Par ailleurs, un projet de thérapie génique qui cible l’atrophie optique est développé à Montpellier, la première injection a été réalisée fin avril. Il utilise un modèle de souris déplétées pour le gène de la wolframine. La compagnie pharmaceutique Roche s’intéresse à ce projet pour développer la recherche sur les désordres liés aux stress du réticulum endoplasmique.

D.BONNET                                                                                                                                  Delphine BONNET de l'équipe de Montpellier.

Harmonisation du suivi clinique :

1) Enquête préliminaire sur les atteintes urologiques
Le premier orateur a présenté une étude préliminaire concernant les atteintes urologiques des patients WS. Les symptômes sont fréquents (20 sur 22) et 6 sur 22 ont des troubles sévères ayant un impact sur leur qualité de vie. Un suivi urologique est donc proposé chez les patients WS.
2) L’association WS française propose un questionnaire pour répondre à la question : qu’attendent les familles des professionnels de santé. Les participants proposent de répondre à cette question en interrogeant les membres des associations.
3) Un guide de suivi et d’informations des patients atteints du syndrome de Wolfram.
a été présenté et est pratiquement terminé.

Février 2015

Bilan du 5ème colloque international sur le Syndrome de Wolfram

Les 2 et 3 février 2015, nous avons organisé notre 5ème colloque international. Trente-quatre participants, médecins, chercheurs, et associations de malades, se sont réunis pour discuter des avancées scientifiques et médicales sur le Syndrome de Wolfram et discuter ensemble des projets présents et futurs.

Congrès Février 2015

L’avis est unanime : des progrès très importants ont été réalisés depuis notre premier colloque en 2009! Un registre international de patients a été créé, des recommandations de prise en charge cliniques ont été réalisées, les connaissances sur les mécanismes physiopathologiques de la maladie ont été approfondies, et plusieurs projets de recherche ont vu le jour, certains donnant des résultats très prometteurs en terme de modélisation de la maladie ou de développement de nouvelles thérapies.

Toutefois, les efforts doivent se poursuivre sans relâche. De nombreuses zones d’ombre demeurent, par exemple pour ce qui concerne les bases moléculaires de la maladie, et la mesure objective et quantitative du développement de celle-ci chez l’homme, grâce à des biomarqueurs validés en clinique. Il n’existe pas encore à ce jour de médicament permettant de guérir du Syndrome de Wolfram ou tout au moins de freiner la progression de la maladie, bien que les premiers essais cliniques soient en vue.


Vous trouverez ci-dessous quelques-uns des points forts relevés :

Modèles animaux : Benjamin Delprat (Institut des Neurosciences de Montpellier) a présenté les résultats qu’il a obtenus pour un nouveau modèle de souris développé dans son laboratoire. Ce modèle animal reproduit fidèlement l’atteinte optique et auditive des personnes ayant une forme dominante de la maladie. La caractérisation complète de ce nouveau modèle est en cours.

Développement thérapeutique : Le point fort du colloque a été l’annonce de la découverte de deux médicaments candidats qui sont capables de contrer les effets de la maladie dans des modèles cellulaires. L’un a été identifié dans le laboratoire de Tim Barrett (Université de Birmingham, Royaume-Uni) et l’autre dans celui de Fumihiko Urano (Université de Washington, Etats-Unis). Ces médicaments sont déjà utilisés en clinique pour d’autres pathologies. Les chercheurs espèrent mettre en place des essais thérapeutiques chez l’homme dans les prochaines années pour en vérifier l’innocuité et l’efficacité chez les malades atteints du Syndrome de Wolfram. En parallèle, d’autres voies thérapeutiques sont investiguées, dont la thérapie génique de l’œil (Cécile Delettre, Institut des Neurosciences de Montpellier) qui semble capable de freiner le processus d’atrophie optique chez un modèle animal. Les premiers résultats doivent encore être confirmés.

Génétique
 : plusieurs cas de Syndrome de Wolfram atypiques ont été exposés (Lisbeth Tranebjaerg, Université de Copenhague et Annabelle Chaussenot & Cécile Rouzier du CHU de Nice). Quand de multiples signes du Syndrome de Wolfram se manifestent, mais que le gène WFS1 n’est muté qu’au niveau d’un seul allèle, alors l’implication d’autres gènes doit être recherchée. En outre, il conviendrait de vérifier les parties non codantes et le promoteur du gène. En tout état de cause, le Syndrome de Wolfram présente des caractéristiques très hétérogènes et les participants se sont demandé si sa classification ne devrait pas être revue.

Perspectives : deux initiatives parallèles ont été mises en place d’un côté en Europe et d’un autre côté en Amérique du Nord. Ces deux initiatives, collectives, visent à lever des fonds institutionnels importants pour accélérer la recherche translationnelle sur la Syndrome de Wolfram et mettre en place des essais thérapeutiques. Le colloque a ainsi permis de lancer les discussions, de répartir les rôles, de définir les partenariats et de commencer à rédiger un programme de grande ampleur. L’Association du Syndrome de Wolfram est associée à ces deux projets de manière active.








Juin 2016

6ème colloque international & 1ère conférence grand public

consacrés au syndrome de Wolfram

Un grand et beau succès !

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Le beau temps, qui était au rendez-vous lui aussi, nous a permis d’emmener nos 37 congressistes et deux élus locaux sur un bateau qui leur a fait visiter le Golfe du Morbihan. Une pause bien méritée pendant ces deux jours de travail intensif.






La Bretagne à l’origine d’un magnifique parcours médico-scientifique  – Comme l’a rappelé N. Le Floch, Vice-Présidente Recherche, lors de son discours d’ouverture du colloque, les racines bretonnes de l’association sont profondes. Sans les extraordinaires soutiens locaux et l’énergie déployée par les bénévoles de cette région, l’association n’aurait jamais pu en arriver là où elle est aujourd’hui. Après presque dix ans d’activité, ses réalisations sont nombreuses. Toutefois, on ne peut pas ralentir en si bon chemin ! Aujourd’hui, l’objectif est que la communauté Wolfram, unifiée autour d’objectifs communs, accélère encore le pas car les progrès obtenus, certes inimaginables il y a quelques années, ne permettent pas encore aujourd’hui de soigner définitivement les enfants et les adultes affectés par la maladie.

Les ressorts cellulaires et moléculaires de la maladie sont patiemment décryptés – De nombreuses présentations ont été faites au cours du colloque pour disséquer les mécanismes du syndrome de Wolfram. Force est de constater qu’il reste encore aujourd’hui beaucoup de zones d’ombre dans les causes cellulaires de la maladie. Mais les connaissances progressent ! Ainsi, B. Delprat de Montpellier a fait part d’une nouvelle découverte qui montre que dans le syndrome de Wolfram, la bonne communication entre deux compartiments cellulaires importants entre autres pour la synthèse des protéines et la production d’énergie est empêchée. Cette découverte est importante car elle permet de mieux cerner le rôle de la Wolframine, protéine dont le déficit, entraînant la mort cellulaire, est la signature du syndrome de Wolfram de type 1.

Les critères permettant de quantifier la progression clinique de la maladie se précisent – Les connaissances sur le développement de la maladie humaine avancent. C’est important d’une part pour mieux décrire la pathologie et mieux soigner les malades, mais c’est également important lors d’essais cliniques, quand les médecins ont besoin de critères mesurables pour décrire l’effet d’un médicament sur l’état de leurs patients. Une session entière du colloque a donc été consacrée à cette thématique. La présentation qui a le plus particulièrement retenu notre intérêt est celle de T. Hershey (Université Washington, USA) qui a mis en évidence, chez des patients, et par imagerie médicale, une diminution significative et reproductible du volume d’une région du cerveau impliquée notamment dans la motricité et les fonctions autonomes (digestives, respiratoires, cardiaques, et glandulaires). Cette altération pourrait expliquer plusieurs des symptômes se déclarant au cours de la maladie.

La caractérisation des médicaments candidats se poursuit activement et de nouvelles pistes se dévoilent… – Comme nous l’avions déjà annoncé, plusieurs programmes thérapeutiques sont en cours. A Montpellier, la mise au point de la thérapie génique oculaire progresse, et les derniers résultats, obtenus chez un modèle de souris sont encourageants quoique non conclusifs (J. Jagodzinska). Des travaux supplémentaires, qui s’étaleront sur une bonne année, sont encore nécessaires. Aux Etats-Unis et en Grande-Bretagne, deux programmes thérapeutiques sont sur le point d’aboutir à des essais cliniques (F. Urano ; T. Barrett). La date de démarrage de ces essais n’est pas connue avec précision, car les étapes réglementaires et logistiques nécessaires avant de lancer le recrutement des patients sont multiples, sans compter que des fonds importants doivent être levés pour les organiser. Une étape essentielle vient toutefois d’être franchie : les deux médicaments candidats ont obtenu la désignation médicament orphelin, une condition indispensable pour lancer des études chez l’homme.

Enfin, les chercheurs ne s’arrêtent pas là. Aux Etats-Unis et à Montpellier, de nouvelles pistes sont à l’étude.

Les soins s’organisent – C’est chose faite depuis novembre 2015! Le professeur Orssaud a fait part lors du colloque de l’ouverture, à Paris, de la première consultation pluridisciplinaire entièrement consacrée au syndrome de Wolfram.

Un réseau mondial de collaborations se tisse – Depuis notre premier colloque en 2009, de nombreuses collaborations se sont mises en place entre les différents laboratoires et consultations du monde entier qui se consacrent à la prise en charge médicale et à la recherche sur le syndrome de Wolfram. Ces collaborations ne font que se renforcer à l’approche des essais thérapeutiques. Mais la dynamique créée par les chercheurs et les médecins est également en train de s’organiser entre représentants de malades. En effet, des associations belge et italienne tout nouvellement créées sont venues renforcer un réseau déjà composé d’une dizaine d’autres. L’ensemble des associations se réunira dans le courant de l’automne, vraisemblablement à Paris, pour discuter d’actions communes.

2016 conférence publique

Les soutiens se renforcent – En marge du colloque scientifique, l’association a organisé une conférence grand public le mardi 28 juin au soir. Le programme en a été très riche, et les 150 personnes de l’auditoire, dont de nombreux bénévoles, ont ainsi pu entendre de vive voix ceux qui font la Communauté Wolfram : familles, malades, chercheurs, soutiens et partenaires, qui sont venus partager avec le public les raisons de leur engagement, leurs projets et leurs espoirs. Aux dire des personnes présentes, la soirée a été un moment fort en émotion, de grande qualité, où il a été possible de toucher du doigt ce qu’est une maladie rare et entendre des chercheurs de haut niveau. Nous ne doutons pas que cette soirée, à la fois grave et festive, contribuera au renforcement de nos forces vives !

Mais il reste encore beaucoup de chemin à parcourir… – Le développement de médicaments efficaces et sûrs nécessite un très long chemin semé d’embûches, et malgré la qualité et l’intensité des travaux actuellement menés, les résultats encourageants obtenus, il n’est pas encore possible de dire si un des médicaments candidats actuellement identifié pourra un jour sinon guérir définitivement de la maladie, du moins soulager les personnes atteintes du syndrome de Wolfram. Par conséquent, il est important de ne pas relâcher les efforts. Il faut continuer à soutenir les travaux en cours, les renforcer, mais également prévoir d’autres projets en parallèle, porteurs de nouvelles pistes. Des initiatives susceptibles d’enrichir la connaissance de la maladie et la découverte de stratégies thérapeutiques alternatives sont indispensables, afin de garantir la victoire sur la maladie. Pour y contribuer, l’association ambitionne l’organisation d’un nouvel appel à projets dans les mois à venir. Elle multiplie les efforts pour lever les fonds nécessaires, et elle a besoin pour cela de toutes les énergies disponibles.

Pour avoir une version PDF de l’article : cliquez ici

Juin 2018

Compte-rendu du 7ème congrès scientifique international

 dédié au syndrome de Wolfram

 

 Nous progressons dans le déchiffrage des mécanismes touchant le système nerveux grâce à de nouveaux modèles cellulaires et animaux…

 Les efforts de modélisation de la maladie dans des cellules isolées ou chez l’animal sont importants. D’une part pour faciliter la compréhension des mécanismes pathogènes et d’autre part pour étudier la capacité de médicaments candidats à modifier ces mécanismes.

 Les projets présentés lors du congrès nous ont permis de suivre le fil des dérégulations observées dans le système nerveux. Ainsi, une mutation du gène WFS1 entraîne une déficience en protéine Wolframine qui se traduit, entre autres perturbations, par un mauvais fonctionnement des mitochondries, petits compartiments cellulaires essentiels à la production de l’énergie nécessaire aux cellules nerveuses (Dr Allen KAASIK). Bien que cela n’ait pas été démontré formellement, il est possible d’imaginer que cette dysfonction mitochondriale pourrait au moins en partie contribuer à l’altération du développement des neurones qui grandissent à partir de cellules souches induites en formant des structures spécifiques au syndrome de Wolfram dites « en faisceaux » ( Dr Laetitia AUBRY). Ce qui est intéressant, c’est que lorsque l’on permet à ces cellules de fabriquer de nouveau une Wolframine fonctionnelle, ou lorsqu’on les traite avec le médicament découvert par le professeur Timothy BARRETT (qui sera testé dans l’essai clinique européen), les cellules nerveuses retrouvent un fonctionnement et une apparence comparable à celle des cellules contrôles (processus pathogène réversible).

poisson zebre 
Le poisson zèbre, nouveau top-modèle de la recherche sur le syndrome de Wolfram, introduit par le Dr Patrick YU-WAI-MAN

 Ces diverses dérégulations du fonctionnement et du développement des cellules nerveuses trouvent leur corollaire dans les symptômes neurologiques et neurosensoriels observés chez des rongeurs (souris et rats) mimant le syndrome de Wolfram : déficience visuelle, altération des fonctions auditives, modification de certaines structures du cerveau (Jessie VAN HOUCKE, Benjamin DELPRAT, Anton TERASMAA). Ces observations sont en outre récapitulées chez le poisson zèbre, un animal qui, s’il paraît lointain de l’être humain possède des caractéristiques idéales pour étudier le développement de la maladie : une forte homologie génétique avec l’homme et une grande flexibilité expérimentale. Chez le poisson zèbre, la perte d’une protéine Wolframine fonctionnelle entraîne une diminution des fonctions visuelles, une altération de la morphologie de l’oreille, un changement de la structure des neurones, tout ceci découlant vraisemblablement de l’altération des fonctions mitochondriales. Ces résultats indiquent que le poisson zèbre permet de modéliser fidèlement la maladie humaine et qu’il pourra être utilisé ultérieurement pour tester de nouveaux composés pharmaceutiques.

 Nous progressons dans la description génétique et clinique de la maladie

 Chez l’homme, les troubles neurologiques sont prépondérants. C’est pour cette raison que le professeur Tamara HERSHEY a poussé ses investigations sur le système nerveux des personnes atteintes du syndrome de Wolfram, en utilisant l’imagerie cérébrale. Elle a ainsi pu confirmer la présence d’anomalies structurelles précoces dans certaines régions du cerveau des malades. Selon les régions considérées, un processus neuro-développemental anormal et/ou un processus neurodégénératif seraient à l’œuvre. Certaines de ces modifications morphologiques sont certainement à relier, entre autres symptômes, à d’importants et fréquents troubles du sommeil observés chez les malades (professeur Marie-Pia D’ORTHO). Des études complémentaires avec enregistrement du sommeil sont en cours pour en déterminer les causes et pour identifier les meilleurs modes d’intervention possibles.

 Les autres présentations cliniques se sont attachées à décrire les composantes génétiques de certaines formes du syndrome de Wolfram et les différents troubles associés à la maladie. Le Dr David ZANGEN a présenté l’existence d’une mutation fondatrice du gène CisD2 chez des familles palestiniennes non apparentées. De son côté, le Dr Annabelle CHAUSSENOT a décrit le cas de patients ayant une mutation de novo du gène WFS1 (nouvelle mutation présente chez le sujet mais pas chez ses parents) qui entraîne le développement de symptômes très précoces (dès la naissance ; on parle de forme congénitale) et très sévères de la maladie. Au niveau clinique, une haute fréquence d’anomalies de la cornée a été observée chez des patients polonais (professeur Wojciech MLYNARSKI). En outre, des dysfonctions sexuelles chez des patients masculins et féminins sont aussi très souvent observées nécessitant parfois chez le sujet masculin des traitements hormonaux substitutifs pour pallier à une fertilité diminuée (Dr Julia ROHAYEM). Comme on peut s’y attendre, le syndrome de Wolfram, pathologie complexe affectant l’autonomie des personnes, a un impact important sur la qualité de vie des malades et mais aussi de leurs aidants (Mme Dyanne RUIZ-CASTANEDA & Dr Gema ESTEBAN-BUENO).

 Nous développons les mesures de l’évolution de la maladie nécessaires aux essais thérapeutiques

 Les biomarqueurs sont des caractéristiques physiologiques, pathologiques ou anatomiques qui peuvent être mesurées de manière automatisée et utilisées comme des indicateurs de processus biologiques, de processus pathologiques ou de réponse à une intervention thérapeutique. Sans biomarqueurs fiables, il est impossible d’évaluer correctement l’efficacité d’un nouveau médicament chez l’homme. Leur découverte est donc essentielle, alors que les essais cliniques commencent à se mettre en place. C’est pour cela qu’en 2017, l’Association du syndrome de Wolfram s’est associée à la Fondation Snow et à la Fondation Eye Hope pour financer un projet coordonné par le professeur Timothy BARRETT entièrement dédié à la découverte de biomarqueurs.

 Lors du congrès, le professeur BARRETT est longuement revenu sur ce projet, et le professeur Wojciech MLYNARSKI a exposé ses propres résultats. Nos scientifiques se sont penchés sur trois types de biomarqueurs :

 
  • Les biomarqueurs cliniques : examens réalisés lors des consultations hospitalières telles que mesures de l’acuité visuelle, imagerie cérébrale, tests neurologiques,

  • Les biomarqueurs sanguins : plusieurs molécules produites par l’organisme et présentes dans le sérum des patients. La production de ces molécules résulte de processus à l’œuvre dans le syndrome de Wolfram (apoptose, neuro-dégénérescence, métabolisme).

  • Les biomarqueurs rendant compte du vécu du patient : ils sont basés sur l’évaluation par le patient de l’efficacité d’un nouveau traitement (impact sur sa qualité de vie par exemple).

 Les travaux de découverte de biomarqueurs sont en bonne voie, et les chercheurs espèrent obtenir prochainement des mesures fiables qu’ils pourront utiliser pour évaluer la pertinence des nouveaux traitements actuellement à l’étude.

 Au moment où l’essai clinique américain sur le syndrome de Wolfram livre ses premiers résultats, de nouvelles pistes thérapeutiques sont placées sous le microscope….

 Il est possible de s’attaquer à la maladie de plusieurs manières : soit en utilisant des médicaments conventionnels, souvent molécules chimiques de petite taille, existant déjà pour traiter d’autres pathologies (on parle de médicaments repositionnés) ou créés spécifiquement pour la maladie, soit en ayant recours à ce que l’on appelle des thérapies innovantes qui consistent à utiliser des molécules normalement produites par l’organisme mais qui font défaut chez le malade (par exemple pour restaurer la présence d’une protéine Wolframine fonctionnelle). Les chercheurs s’intéressent aux deux stratégies. Ce sont donc sept projets thérapeutiques qui ont été présentés lors du congrès de Paris, chacun à un stade différents du parcours de développement d’un médicament.

 avancement projets  
Etat d’avancement indicatif des principaux projets de recherche thérapeutique sur le syndrome de Wolfram

 Du côté des interventions conventionnelles, plusieurs programmes à différents degrés d’avancement sur le chemin du médicament ont été présentés (apparaissant ci-dessous dans l’ordre de leur avancement):

 
  • Le Dr Cécile DELETTRE a présenté un tout nouveau projet concernant une nouvelle molécule qui n’est pas encore disponible sur le marché et qui est actuellement étudiée pour sa capacité à promouvoir la survie des cellules ganglionnaires de la rétine et la régénération du nerf optique.

  • Les agonistes au Glucagon-like protein 1 représentent une classe de médicaments dont certains sont déjà utilisés en clinique pour traiter le diabète sucré. La littérature décrit également leur possible effet neuroprotecteur. Différents intervenants au congrès ont testé leur potentiel pour traiter le syndrome de Wolfram (Jessie VAN HOUCKE, Anton TERASMAA, Mariana IGOILLO-ESTEVE, Yukio TANIZAWA). Les expériences réalisées montrent que ces médicaments ont un potentiel pour améliorer les paramètres pancréatiques et des premiers résultats suggèrent également une amélioration de certains paramètres visuels.

  • L’essai clinique américain de Phase I coordonné par le professeur Fumihiko URANO a débuté et consiste à tester un médicament déjà utilisé en clinique pour d’autres indications (spasticité ou hyperthermie maligne). A ce jour, 21 patients ont été enrôlés dans l’essai et différents paramètres ont été mesurés : innocuité et efficacité sur les paramètres pancréatiques et visuels. Cependant les premiers résultats semblent mitigés car pour le moment, seules les fonctions pancréatiques semblent améliorées et pas la vision. De nouvelles molécules agissant de manière similaire sont en cours d’investigation.

  • L’essai clinique européen de Phase II monté par le professeur Timothy BARRETT, consiste à évaluer l’efficacité, chez les patients atteints d’un syndrome de Wolfram, d’un médicament déjà utilisé en clinique pour traiter l’épilepsie. Les médecins s‘attendent à ce qu’il freine la progression de la maladie. L’essai clinique, consistera à évaluer l’innocuité, mais aussi l’effet du médicament sur la vision et le cerveau. Il devrait débuter en Europe à l’automne 2018.

 Du côté des thérapies innovantes, trois projets ambitieux ont été présentés (par ordre de progression) :

 
  • Le professeur Catherine VERFAILLIE se propose d’utiliser la technologie dite des CrispR-Cas9 pour intervenir directement sur le gène WFS1 pour corriger ses mutations, notamment dans les cellules ganglionnaires de la rétine. La faisabilité de cette stratégie est à l’étude.

  • Le professeur Fumihiko URANO est revenu sur son projet utilisant le facteur neurotrophique MANF dont il avait déjà fait état lors du dernier congrès à Vannes. MANF (une petite protéine sécrétée naturellement par l’organisme) exerce un rôle protecteur favorisant la survie des cellules nerveuses. D’après des résultats préliminaires, l’injection de MANF à des souris « Wolfram » par une technologie de thérapie génique empêcherait la perte d’acuité visuelle. Ces résultats nécessitent d’être enrichis.

  • Le Dr Cécile DELETTRE a présenté l’ensemble des résultats obtenus sur la souris « Wolfram » traitée par thérapie génique oculaire. Elle a réussi à démontrer que l’injection d’un gène non muté permet tout à la fois de réduire la progression de la perte visuelle, améliore la structure du nerf optique et favoriserait même l’amélioration de l’acuité visuelle chez les animaux « Wolfram », bien que ceci reste à confirmer définitivement.

 Les scientifiques ont mentionné d’autres projets qu’ils ont, mais qui n’ont pas encore démarré. Comme on peut s’y attendre, leur lancement dépendra de leur capacité à trouver des financements suffisants et sur le long terme. C’est notre rôle à nous, association de malades, de les aider en ce sens. Continuons à nous mobiliser pour poursuivre l’organisation de ces rendez-vous scientifiques tant attendus par tous et pour trouver les fonds indispensables à la réalisation de tous les projets susceptibles de soulager et guérir nos malades.

 Virginie Picard, le 29 juin 2018

 Compte rendu complet sous format PDF : Ici

 

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