QUESTIONS D'ORDRE GENETIQUE
Les réponses ont été rédigées grâce au travail du Dr Christophe ORSSAUD
en collaboration avec le Pr Véronique PAQUIS et le Pr Christian HAMEL.
Chaque cas étant différent, nous vous conseillons de prendre contact avec un généticien.
en collaboration avec le Pr Véronique PAQUIS et le Pr Christian HAMEL.
Chaque cas étant différent, nous vous conseillons de prendre contact avec un généticien.
Quelle est la cause ou l’origine du syndrome de Wolfram ?
La grande majorité des syndromes de Wolfram sont typiquement dus à la présence de mutations sur les deux copies du gène WFS1. Plusieurs mutations touchant différentes parties du gène WFS1 ont été décrites.
Le gène WFS1 code une protéine appelée la Wolframine. Cette protéine semble avoir plusieurs fonctions au sein des cellules. Elle régule l’entrée d’ions calcium dans une structure intra cellulaire appelée le réticulum endoplasmique. Elle interagirait également avec les mitochondries, organites intra cellulaires produisant l’énergie de la cellule sous forme d’ATP et régulant la réponse de la cellule à toute perturbation métabolique aigue liée à son fonctionnement.
Exceptionnellement, une mutation a été décrite dans un 2ème gène, WFS2. Elle ne se rencontre que dans certaines populations au moyen orient. La protéine codée par ce gène est encore inconnue.
Quel est le mode de transmission du syndrome de Wolfram ?
Le syndrome de Wolfram est classiquement transmis selon un mode dit « récessif autosomique ». La transmission autosomique récessive touche aussi bien les garçons que les filles et de ce fait, elle n'est pas liée au sexe.
Dans cette forme de transmission autosomique récessive, si une seule copie du gène (allèle) est anormale (mutée), la personne est porteur sain et ne développe pas le syndrome de Wolfram. C’est la situation rencontrée chez les parents d’enfants atteints du syndrome de Wolfram. Par contre, si les deux copies du gène, portées par la paire de chromosome 4, sont mutées, le syndrome de Wolfram apparait. Il n’est pas nécessaire que la même mutation soit retrouvée au niveau des deux copies du gène WFS1 (double hétérozygote).
Il a été rapporté chez certains patients des manifestations cliniques proches de celles du syndrome de Wolfram, également liées à des mutations particulières du gène WFS1 mais transmises selon un mode dit « dominant autosomique ». Dans cette forme de transmission autosomique dominante, la présence d'une seule copie anormale ou mutée du gène aboutit au développement d'un syndrome de Wolfram atypique. Celle-ci semble être plus souvent dissociée, l’ensemble des manifestations cliniques n’étant pas retrouvé chez tous les patients. Il ne s’agit donc pas à proprement parler des syndromes de Wolfram, mais parfois de surdités dominantes ou de neuropathies optiques dominantes.
Quel parent transmet la maladie?
En cas de transmission « récessive autosomique », chaque parent transmet un allèle muté du gène WFS1. Il possède en effet une copie mutée et une copie saine de ce gène. Il est hétérozygote pour la mutation. La présence d’une copie saine du gène permet d’être strictement indemne de toute manifestation du syndrome de Wolfram. C’est pourquoi les parents d’un patient malade sont cliniquement normaux.
Le risque de développer une maladie récessive autosomique est plus fréquent en cas de mariage consanguin, puisque les deux parents ont un patrimoine génétique commun. Par contre, le risque de survenu d’un syndrome de Wolfram de transmission « autosomique récessive » est rare en l’absence d’antécédents puisque le gène muté serait peu fréquent dans la population générale.
L’allèle muté du gène WFS1 lors des syndromes de Wolfram atypiques transmis selon un mode dit « autosomique dominant » est transmis par l’un des deux parents qui est lui-même porteur de la symptomatologie. La fréquence de ces formes de transmission dominante autosomique reste inconnue.
Le risque de développer une maladie récessive autosomique est plus fréquent en cas de mariage consanguin, puisque les deux parents ont un patrimoine génétique commun. Par contre, le risque de survenu d’un syndrome de Wolfram de transmission « autosomique récessive » est rare en l’absence d’antécédents puisque le gène muté serait peu fréquent dans la population générale.
L’allèle muté du gène WFS1 lors des syndromes de Wolfram atypiques transmis selon un mode dit « autosomique dominant » est transmis par l’un des deux parents qui est lui-même porteur de la symptomatologie. La fréquence de ces formes de transmission dominante autosomique reste inconnue.
Pourquoi une personne au sein d’une fratrie développe-t-elle ce syndrome?
Lorsque la transmission est « récessive autosomique », chaque parent transmet soit un allèle sain, soit un allèle muté. Ce qui fait qu’à chaque naissance, l’enfant a 50 % de chance d’être hétérozygote pour la mutation et 25 % de chance de n’avoir aucun allèle muté. Il est donc cliniquement sain dans ¾ des cas. Le risque d’avoir un enfant malade est de 25 % (ou ¼) à chaque naissance. Le faible nombre d’enfant et les lois des probabilités expliquent qu’il y ait souvent qu’un enfant malade au sein d’une fratrie.
Lorsque la transmission est « dominante autosomique », le parent sain transmet toujours un allèle sain. Par contre, le parent malade transmet soit un allèle sain soit un allèle muté. C'est pourquoi, le risque d'avoir un enfant atteint est de 50% à chaque nouvelle naissance.
Lorsque la transmission est « dominante autosomique », le parent sain transmet toujours un allèle sain. Par contre, le parent malade transmet soit un allèle sain soit un allèle muté. C'est pourquoi, le risque d'avoir un enfant atteint est de 50% à chaque nouvelle naissance.
Des tests génétiques doivent-ils être entrepris chez les parents d’un patient atteint ?
La recherche de la présence d’une mutation hétérozygote chez les parents est utile pour confirmer que l’enfant atteint est bien homozygote ou hétérozygote composite, et ainsi que les mutations WFS1 sont bien responsables de la pathologie.
Cette recherche est aussi intéressante lorsqu’une seule mutation a pu être identifiée chez le patient atteint ou lorsque l’arbre généalogique permet de suspecter une transmission « dominante autosomique ».
Notons que la recherche chez les frères et sœurs d’un patient malade obéit à des règles très strictes si ceux-ci sont mineurs. Il faut que les deux parents donnent leur consentement éclairé au mieux après un avis auprès d’un généticien et le test ne peut être réalisé chez un enfant qui ne présente pas de signe clinique.
Cette recherche est aussi intéressante lorsqu’une seule mutation a pu être identifiée chez le patient atteint ou lorsque l’arbre généalogique permet de suspecter une transmission « dominante autosomique ».
Notons que la recherche chez les frères et sœurs d’un patient malade obéit à des règles très strictes si ceux-ci sont mineurs. Il faut que les deux parents donnent leur consentement éclairé au mieux après un avis auprès d’un généticien et le test ne peut être réalisé chez un enfant qui ne présente pas de signe clinique.
Peut-on faire un diagnostic prénatal ?
Le diagnostic prénatal du syndrome de Wolfram n’est envisageable que lorsqu’un premier enfant est malade. Il faut également que les mutations du gène WFS1 aient été retrouvées chez chacun des deux parents. On peut alors proposer un diagnostic prénatal à un couple ayant déjà eu un enfant atteint.
La fréquence dans la population générale des mutations du gène WFS1 est très faible. Il est donc exceptionnel, en dehors de mariages consanguins, qu’une personne porteuse saine d’un seul allèle muté à l’état hétérozygote (et donc non malade) ait des enfants avec une personne elle-même porteuse d’une mutation du gène WFS1. C’est pourquoi il n’est pas utile de réaliser ce diagnostic prénatal lorsqu’un neveu ou une nièce est atteint Mais, une consultation de génétique permet de définir une conduite à tenir adaptée à chaque individu.
Un diagnostic prénatal peut se discuter avec le généticien en cas de formes « autosomiques dominants » lorsque le diagnostic est clairement établi chez l’un des parents et que la mutation du gène WFS1 a été identifiée.
La fréquence dans la population générale des mutations du gène WFS1 est très faible. Il est donc exceptionnel, en dehors de mariages consanguins, qu’une personne porteuse saine d’un seul allèle muté à l’état hétérozygote (et donc non malade) ait des enfants avec une personne elle-même porteuse d’une mutation du gène WFS1. C’est pourquoi il n’est pas utile de réaliser ce diagnostic prénatal lorsqu’un neveu ou une nièce est atteint Mais, une consultation de génétique permet de définir une conduite à tenir adaptée à chaque individu.
Un diagnostic prénatal peut se discuter avec le généticien en cas de formes « autosomiques dominants » lorsque le diagnostic est clairement établi chez l’un des parents et que la mutation du gène WFS1 a été identifiée.
Est-il possible de demander un conseil génétique ?
Un conseil génétique est assuré exclusivement par des généticiens dûment autorisés. Ceux-ci connaissent parfaitement les différentes mutations du gène WFS1 qui peuvent être mises en évidence et leurs conséquences. Ils connaissent également les différents modes de transmission du syndrome de Wolfram et ses variantes cliniques sur lesquelles nous reviendrons.
C’est pourquoi ce conseil génétique est indispensable pour expliquer les résultats d’une recherche génétique. Le généticien pourra déterminer s’il faut pousser plus loin les recherches génétiques chez les apparentés et les parents si cela n’a pas été fait. C’est également lors de cette consultation spécialisée que le généticien peut calculer le risque pour toute nouvelle naissance au sein d’une fratrie.
C’est pourquoi ce conseil génétique est indispensable pour expliquer les résultats d’une recherche génétique. Le généticien pourra déterminer s’il faut pousser plus loin les recherches génétiques chez les apparentés et les parents si cela n’a pas été fait. C’est également lors de cette consultation spécialisée que le généticien peut calculer le risque pour toute nouvelle naissance au sein d’une fratrie.
